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【大咖来啰】刘春玲教授：免疫治疗愈加广泛，合理运用抗血管生成靶向药物是关键

2019年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂为晚期肺癌的治疗带来革命性突破，极大地改变了临床治疗的模式，随着免疫治疗在临床应用越来越广泛，免疫治疗获益人群的选择、不良反应的管理，以及特殊人群的免疫治疗等越来越受到临床医生的关注。近期【肿瘤资讯】特别采访了新疆医科大学附属肿瘤医院的刘春玲教授，刘教授从最新研究进展出发，指出免疫治疗在广泛应用后临床医生需要重点关注的五大问题。

刘春玲教授

新疆肿瘤医院肺内科二病区主任医师硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）委员
中国医促免疫治疗委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
吴阶平医学基金会常委
新疆癌痛规范化诊疗专家委员会副主任委员
新疆抗癌协会理事
新疆抗癌协会肺癌专业委员会常委
新疆癌痛专业委员会常委
新疆抗癌协会化疗与靶向专业委员会委员
新疆老年学学会肿瘤防治专业委员会委员
新疆医学会医疗事故技术鉴定专家库成员

肺癌免疫治疗时代，化疗依然重要，免疫联合抗血管生成治疗带来惊喜

刘春玲教授：“去化疗（chemo-free）”是从事肿瘤治疗，特别是肺癌专业人员的梦想，临床医生希望患者能够离开化疗，通过免疫治疗或靶向治疗而获得长期生存。在过去的九月份，“去化疗”的梦想似乎离我们更近，2019年WCLC大会上，KEYNOTE-024研究3年随访数据表明，对于表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、PD-L1表达≥50%的患者，一线帕博利珠单抗单药相比化疗取得了很好的疗效，3年总生存（OS）率达到43.7%（图1）。目前对于PD-L1表达≥50%的患者，可以选择帕博利珠单抗单药治疗。

图1 KEYNOTE-024研究3年随访OS数据

CheckMate-227研究Part 1结果在今年ESMO大会上公布，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗晚期NSCLC达到了研究的独立共同主要终点，即PD-L1≥1%的患者中的总生存期（OS；图2）。双免疫联合方案为患者提供了新的无化疗治疗选择。

图2 PD-L1≥1%患者双免疫联合对比化疗OS数据

除此之外，安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的研究结果也在2019年WCLC上公布。联合方案初步观察安全、可耐受，主要研究终点客观缓解率（ORR）高达72.7%，同时疾病控制率（DCR）达100%（图3），同样给我们带来惊喜。

图3 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC疗效瀑布图

以上三个研究的数据让我们看到未来真正实现“chemo-free”的可能性，但是化疗药物经过50-60年的发展，同样也能为肿瘤患者带来一定的生存获益，是临床中重要的治疗手段，基于当前的研究结果，实现chemo-free仍有很漫长的道路要走，需要更多前瞻性研究去证实。此外，KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究也同样证实，相对于免疫单药治疗历史研究疗效数据，免疫联合化疗能够进一步扩大免疫治疗的获益人群，不论PD-L1表达水平，患者均能从免疫联合化疗中获益，因此如今谈“chemo-free”可能还为时尚早。

免疫治疗为部分肺癌患者带来长期生存，如何更好应用免疫治疗仍需探索

刘春玲教授：随着肺癌诊疗的发展，目前NSCLC主要分为驱动基因阳性和阴性两大类人群，驱动基因阳性的患者，靶向治疗带来了很好的生存获益，驱动基因阴性的患者，既往的治疗选择只有抗血管生成药物和化疗药物，如今免疫治疗为这类患者生存延长带来新的希望。

多项临床研究证据显示，不论是既往CheckMate-003研究纳武利尤单抗二线治疗5年OS率16%，还是今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的KEYNOTE-001研究的5年随访结果，以及WCLC上公布的CheckMate-017/057研究5年OS率（图4），驱动基因阴性患者均能从一线或二线免疫治疗中获得显著生存获益，部分患者获得长期生存。与化疗相比，免疫治疗最大的特点是一旦起效极可能出现超长待机状态，从生存曲线可以观察到，曲线后半部分存在很长的平台期，即免疫治疗有长期获益、延迟反应、拖尾效应的特点，这也是免疫治疗被看好的原因，如今我们需要进一步探索如何应用好免疫治疗这一武器。

图4 CheckMate-017/057研究5年OS数据

免疫治疗生物标记物研究火热，TMB相关探索道阻且长

刘春玲教授：在驱动基因阴性NSCLC的治疗上，相比化疗，免疫治疗在ORR、无进展生存期（PFS）或OS方面有所提高，但是如何更好地应用免疫治疗就涉及到优势人群的选择。当前部分临床研究证据表明，肺癌免疫治疗在应用前不需要进行生物标记物（Biomarker）的检测，例如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、CheckMate-017/057等研究均显示疗效与肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达无关。但如要对患者进行精细化管理，Biomarker检测能帮助筛选出获益更显著的患者，因此免疫治疗相关Biomarker的探索是当前研究的重点与热点。

目前肺癌免疫治疗的Biomarker包括PD-L1、TMB、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞炎症基因表达谱(GEP)和免疫治疗疗效相关基因等。业界专家对PD-L1表达已达成共识，认为其具有确切的指导意义，随着PD-L1表达的增高，免疫治疗的ORR、PFS、OS等指标有所提高。然而TMB则尚未研究得很清楚，2019年WCLC和ESMO大会上对KEYNOTE系列研究进行了回顾性的Biomarker探索研究，肿瘤组织TMB的预测作用/疗效相关性不如PD-L1表达稳定，TMB仍需要更多的探索。

免疫治疗应用越发广泛，五大问题更应引起重视，合理运用抗血管靶向药物也是关键

刘春玲教授：未来免疫治疗需要重点关注的问题首先是人群选择，如PD-L1检测是否必要。事实上，是否应用免疫抑制剂并不取决于检测结果，因为不管PD-L1表达高低，驱动基因阴性患者均能应用免疫抑制剂。然而，要更好地应用免疫治疗则需要进行PD-L1检测，如PD-L1高表达患者选择单药治疗，而PD-L1低表达或不表达患者则需联合用药。因此，Biomarker的检测能帮助进行人群精细化管理和再细分。

其次，除了人群的选择，还需要识别超进展患者，目前从影像学或临床特征上无法挑选出这类患者，未来希望通过对患者的生物学行为有更全面的了解，通过多基因检测明确超进展相关标记物预测超进展，如STK11基因突变等。

第三个关注点是假性进展。2019年公布了新的iRECIST评价标准，既往RECIST标准大概治疗2个周期对患者进行一次肿瘤评估，但是免疫治疗存在起效慢、超长待机等特点，如按照RECIST评估体系2个周期评估，可能免疫治疗对部分患者还未起效。基于回顾性研究统计，约5%～10%患者存在假性进展，基于个人临床经验，认为疗效评价时间过早更容易遇到假性进展的问题，如肿瘤只是略微增大或缓慢进展，需要结合患者的临床表现进行耐心观察，不能盲目认为肿瘤体积增大就转向下一线治疗。但对于真正进展的患者，就要积极更换治疗方案。

第四个关注点是免疫治疗相关不良反应（irAE），目前国内获批上市的免疫药物越来越多（2个进口药物，3个国产药物），覆盖面越来越广，因此irAE更需要引起高度重视。免疫治疗3～4级不良反应的发生率仅约10%，但一旦发生如免疫相关性心肌炎、免疫相关性肺炎，致死率则非常高。为此，需要对irAE进行预判和跟踪随访，一旦出现相关的临床表现和实验室指标异常，首先要考虑致死性irAE，及时发现和处理。

第五，对于肝转移患者，应用免疫治疗需要高度重视。既往研究显示，出现超进展患者有更多的转移灶并伴有肝转移。IMpower150研究单独对比分析了存在或不存在肝转移两类患者的治疗情况，发现在加用抗血管生成治疗药物后，两组发生超进展的情况相似。个人认为联合抗血管生成治疗药物后可能对肝转移有一定疗效。

2020年01月11日

韩金声

北大医疗淄博医院 | 肿瘤科

学习了！谢谢！

2019年12月14日

柳成林

深圳市人民医院 | 肿瘤内科

学习

2019年12月11日

邓剑雄

南昌大学第一附属医院高新医院 | 肿瘤内科

免疫单药有效率欠缺，联合治疗及获益人群的选择需要进一步研究