《华严经》有一句偈子：欲做诸佛龙象，先做众生牛马。从事临床肿瘤领域之后，笔者每每被患者及家属的悲欢离合所感染，百丈红尘，寂寥烟火，守望相助，携手你我。尤其是令人谈之色变的肺癌，作为世界发病率最高的肿瘤，是全世界研究的热点和重点，带给笔者的记忆也最深刻。
肺癌领域近些年来最受人关注的，莫过于针对表皮生长因子受体EGFR(epidermal growth factor receptor)的靶向治疗。它开启了整个肺癌分子靶向药物治疗的时代，吹响了以低毒、高效、个体化治疗为特色的精准医疗时代的号角。但是好药也并不是神药，当EGFR-TKI耐药后，我们该何去何从呢？知己知彼，百战百胜，我们不妨先梳理一下TKI发展之路。
第一代EGFR-TKI开启了EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗的新时代
EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等[1,2]。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应[3-5]（图1）。
图1 EGFR信号通路示意图[1]
发表在2004年NEJM上的雄文揭示了EGFR与EGFR-TKI疗效的关系，犹如肺癌的江湖上突然出现了《九阴真经》，各路高手大喜过望，摩拳擦掌地开始向华山绝顶进军。吉非替尼是全球首个一代的EGFR-TKI，但2005年的ISEL研究显示吉非替尼并不能在非选择人群中明显改善复发的晚期肺腺癌患者的OS，在欧美市场遭到重挫。但就像《射雕英雄传》中的郭靖不适合华筝，但却同黄蓉却是天作之合。亚组分析显示，吉非替尼可使亚裔患者显著获益，并取得平均4个月的OS获益[6]。此前的IDEAL1研究和IDEAL2研究也已经揭示了吉非替尼疗效与种族密切相关，在亚裔患者中有明确的临床获益[7]。2005年，全球首个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼在中国上市，开启了肺癌治疗的新篇章。
既然上帝似乎对亚裔患者有所偏爱，那么亚洲学者的身影越来越多的出现在华山论剑的主战场。吴一龙、储大同等知名肺癌专家于2006年共同发起了著名的IPASS研究。这项划时代的研究首次显示，吉非替尼与标准的含铂双药化疗方案相比，能够显著延长EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的PFS，并降低其52%的疾病进展或死亡风险[8]。吉非替尼对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效获益随后被NEJ002和WJTOG3405两项研究进一步证实[9,10]。吉非替尼也被誉为“上帝送给东方人的礼物”。而被评为2009年世界肺癌领域三大重要事件之一的IPASS研究，证明了在靶向治疗何去何从的十字路口，中国剑客敢于亮剑，刺破重重迷雾，重新发现了登顶华山的通幽曲径。
自此，中国的肺癌研究开始进入快车道，中国学者越来越多参与国际上很多重要研究方案的设计和讨论，有的甚至开始担任主要研究者。此后多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9~13个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为60%~85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表1）。
我国2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也推荐EFGR突变检测（1类证据），肺癌治疗进入基于驱动基因指导的精准治疗时代，EGFR-TKI成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线首选治疗。
表1一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者的经典临床研究
因此，第一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。目前国内可以获得的第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。同时上述研究中许多亚组分析得出结论，三种第一代EGFR-TKI之间疗效相当，均可以考虑作为EGFR基因突变肺癌患者一线治疗的选择。恰如东邪南帝北丐，各擅胜场，不分高下。但就如发疯的西毒欧阳锋逆练《九阴真经》后成为正派人士的大患，肺癌战场上也有隐忧。第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，EGFR基因突变阳性患者中可获得约10个月的中位PFS，但终归会发生获得性耐药，其重要分子机制是EGFR基因20号外显子T790M突变，这一突变促使临床药物研发机构寻找更有效的EGFR-TKI药物。
大起大落，第二代、第三代EGFR-TKI克服耐药的上下求索
阿法替尼、达克替尼是第二代的靶向治疗药物，与可逆性的第一代EGFR-TKI不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导 ,从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。但遗憾的是，在LUX-Lung系列研究中对于合并T790M突变患者，二代TKIs尽管延长了PFS，但未能改善OS，并未显示良好的克服耐药作用[11]。而FLAURA研究揭示第三代TKI奥希替尼在T790M耐药治疗开启了全新篇章[12]。然而高昂的价格让普通老百姓望而却步。
从学术上讲我国的肿瘤指南应当是CSCO的原发性肺癌诊疗指南，2016年开始发布，每年出新版。然而在如此学术的指南上前言部分开宗明义第一句便重点提及本指南必须兼顾诊疗产品的可及性，甚至“可及性”要排在“吸收精准医学新进展”前面[13]。我国仍是一个发展中国家，各地区发展不平衡不充分的情况仍然是很现实的问题，大部分患者并不能，也负担不起靶向治疗的费用，甚至基因检测的费用对于他们中的一些人也是难以逾越的大山。那么这些患者往往选择经典放化疗方案进行治疗，在放化疗治疗进展后往往束手无策，只能黯然回家 。
中国学者勇于亮剑，发现EGFR-TKI耐药后新出路
随着抽烟人群低龄化增加、环境污染加剧和人们高压力、快节奏生活方式的改变，肺癌越来越让人谈虎色变，但是在人类同肺癌的战场上却出现了僵持不下的局面。时势造英雄，既然当初上帝为亚裔患者开了一扇叫做EGFR-TKI的窗户，那么眼看这扇窗户马上就要“风流总被雨打风吹去”之时，中国学者们不甘做冷板凳，努力探索TKIs耐药后新出路，身具血肉之躯，秉持钢铁之心，以凡人之力，偏要挑战神所不能。上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授作为共同研究者发表在《JAMA Oncol》上的ALTER0303研究提示，我国自主研发的小分子多靶点抗血管生成靶向药物安罗替尼在三线及以上治疗晚期NSCLC患者有非常明显获益。结果显示安罗替尼组主要研究终点OS较安慰剂组显著延长3.3个月（9.6个月对6.3个月，P＜0.05）（图2）；同时次要研究终点，安罗替尼组PFS较安慰剂组显著延长 4.0个月（5.4个月对1.4个月，P＜0.0001）（图3），且ORR 和DCR较安慰剂组也有显著提高（P值均＜0.0001）[14]。
图2 ALTER0303研究，相比安慰剂显著延长患者OS达3.3个月（9.6个月对6.3个月，p<0.05）
图3 ALTER0303研究，相比安慰剂显著延长患者PFS达4.0个月（5.4个月对1.4个月，p<0.0001）
更让人感兴趣的是， ALTER0303亚组分析进一步亮相WCLC，结果显示，无论是EGFR突变阳性还是阴性的患者，安罗替尼均能带来显著的OS （图4）和PFS （图5）方面的获益[15]。换而言之，患者可无需提前进行基因检测，将省下的钱好钢用在刀刃上。即EGFR基因敏感突变阳性和野生型的患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中显著获益。
图4 ALTER0303EGFR基因突变状态亚组OS曲线
图5 ALTER0303EGFR基因突变状态亚组PFS曲线
NSCLC靶向药领域如火如荼，而SCLC作为难治的恶性肿瘤，无论是在发病机制、驱动基因的探索还是新药研发等领域一直处于“凛冬”状态，20年来没有突破。现在中国学者也实现了突破。ALTER1202研究是目前唯一一项在三线及以上治疗的SCLC中开展的与安慰剂对照并得到阳性结果临床研究，成为中国SCLC三线及以上治疗的首个经NMPA批准的治疗选择.。数据截至2019年4月4日，安罗替尼组和安慰剂组中位的OS分别为7.3个月(95% CI: 6.1-10.3)和4.9个月(95% CI:2.7-6.0)，安罗替尼治疗能够显著延长三线及三线以上的SCLC患者生存。安罗替尼和安慰剂组6个月OS率分别为63.9%和32.7%，12个月OS率分别为30.6%和13.1%，6个月和12个月的OS率安罗替尼治疗组也是优于安慰剂治疗组的。研究结果显示，安罗替尼相比安慰剂不仅能延长PFS，还能显著改善OS，且安全性良好。对于经二线化疗失败的复发SCLC患者，安罗替尼成为大有希望的治疗选择。
安罗替尼之所以在NSCLC和SCLC上均获得巨大突破，还需从药理上寻找原因。作为我国自主研发的新型多靶点小分子TKI药物，安罗替尼靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit。因此肺癌的靶向治疗出现了开天辟地的新局面，各种TIKs不再是非此即彼的独立作战模式，而是可以同安罗替尼联合，共同发挥抗击肺癌的作用。如果还是要用武侠来比喻，那么安罗替尼可以看作是中神通王重阳，将东邪西毒南帝北丐诸位天下英雄聚集起来，一起昂首阔步走向华山绝顶。
我们当初都高声吟诵过希波克拉底的誓言，岁月如冰河，热望如鲸歌，那是柔红之下的烈火，那是隐忍下的执着。如果说肺癌的靶向治疗在此之前还是各自为战的星星之火，那么随着安罗替尼的加入，我们终于可以实现燎原之梦了。
随着近年国家医药政策的调整，费用问题也在一定程度上得到了缓解。更加令人欣喜的是，安罗替尼2018年10月通过医保谈判降价50%左右，大大提高了药物的可及性，让更多肺癌患者获益。
相信随着国家政策的利好，EGFR-TKI作为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线标准治疗，会惠及更多的患者。目前，安罗替尼治疗①EGFR基因敏感突变阳性和野生型的患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中显著获益。②肺腺癌及肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼的治疗中获益③≥70岁的患者多线治疗失败后可尝试使用盐酸安罗替尼均已获得CSCO指南等专家共识，而安罗替尼在三线及以上治疗晚期NSCLC患者适应症已经获批，随着靶向治疗的不断深入发展，我们相信未来肺癌患者的生存时间将不断延长，生存获益也将不断增加。
写出不朽名曲“长亭外，古道边，芳草碧连天”的弘一法师临终绝笔为“悲欣交集”，一面欣庆自己的解脱，一面悲愍众生的苦恼。相信随着以安罗替尼为代表的新一代药物的崛起，肺癌的治疗必将迎来崭新的局面，可防可控可治。所有涉足肺癌领域的肿瘤人也可以暂舒一口气。万头攒动，火树银花处不必找我。如欲相见，我在各种悲喜交集处。
EGFR-TKI耐药之后怎么办，“风流总被雨打风吹去？”
不，我们依然还有选择，安罗替尼，“男儿到此心如铁，看试手，补天裂！” 
苏公网安备32059002004080号
