2019年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，默沙东公司PD-1免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗（商品名“可瑞达”）联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请已完成审批，并进入制证阶段，意味着帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的适应证正式在中国获批。
在全球范围内，帕博利珠单抗是美国FDA获批适应证最多的药物，当前已经获批了22个适应证，横跨各大瘤种。此次新适应证的获批是帕博利珠单抗在国内的第四个适应证，同时也是在国内肺癌领域的第三个适应证。
帕博利珠单抗国内已获批适应证
奠定晚期肺鳞癌一线治疗新标准，KEYNOTE-407研究回顾
本次帕博利珠单抗新适应证的获批是基于国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期KEYNOTE-407研究结果，研究入组了未经治疗的经病理学确认为鳞状细胞癌的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，包括无症状脑转移患者，按1∶1随机分配接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）+卡铂（AUC 6，Q3W）+紫杉醇（200mg/m2,Q3W）/白蛋白紫杉醇（100mg/m2,Q1W）或安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗4周期，后续分别给予帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，安慰剂组中发生进展的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗进行。研究主要终点为无进展生存期（PFS；盲态独立评审委员会[BIRC]评估）和总生存期（OS）。
KEYNOTE-407研究设计
初次公布，引爆ASCO
KEYNOTE-407研究结果在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布，引起全球轰动，研究结果显示，对比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化显著改善肺鳞癌患者的PFS和OS，且不论患者PD-L1表达情况。晚期肺鳞癌的一线治疗迎来更好的治疗选择。
Luis G.Paz-Ares教授在2018年ASCO年会汇报KEYNOTE-407研究结果
二次更新，同步《新英格兰医学杂志》发表
在2018年世界肺癌大会上，KEYNOTE-407研究数据更新，研究结果显示，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的PFS和OS，提高ORR。研究结果同步在《新英格兰医学杂志》发表。
紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组OS比较
紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组PFS比较
紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组ORR比较
KEYNOTE-407研究结果同步在《新英格兰医学杂志》发表
美国FDA获批，晚期肺鳞癌一线治疗新标准确立
基于KEYNOTE-407研究结果，2018年10月，美国FDA正式批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的适应证，成为驱动基因阴性晚期肺鳞癌患者新的一线标准治疗。
第三次更新，数据更成熟，证据更充分
2019年9月，在2019年世界肺癌大会上，来自西班牙马德里的Luis Paz-Ares教授带来了KEYNOTE-407研究的更新数据和首次公布的PFS2结果。数据截止2019年5月9日，中位随访时间为14.3个月，在单纯化疗组中有49.1%的患者接受后续的抗PD-1/PD-L1治疗的情况下，帕博利珠单抗联合化疗组仍然为患者带来持续的OS获益。在所有的意向治疗人群中，中位OS达到17.1个月，而单纯化疗组仅有11.6个月，帕博利珠单抗联合化疗降低29%的死亡风险（HR=0.71）。
KEYNOTE-407研究更新的OS结果（ESMO 2019）
相比单纯化疗组，帕博利珠单抗联合化疗组同样显著改善患者的PFS，BIRC评估的中位PFS两组分别为8.0个月和5.1个月，联合治疗组降低43%的疾病进展或死亡风险（HR=0.57）。此外，相比单纯化疗组，联合治疗组的客观缓解率提升了24.1%（ORR：62.6% vs 38.4%；P＜0.0001）。
KEYNOTE-407研究更新的PFS结果（ESMO 2019）
KEYNOTE-407研究更新的ORR结果（ESMO 2019）
PFS2是近年来新出现到一个临床疗效评价指标，定义为从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间。PFS2可以用于评估交叉治疗对OS的影响，以及评估前线治疗对后线治疗的正面或负面影响。数据截止2019年5月9日，KEYNOTE-407研究中帕博利珠单抗联合化疗组以及单纯化疗组分别有32.0%和59.4%(49.1%的患者接受二线抗PD-1/PD-L1治疗)的患者接受了二线治疗。
研究结果显示，即使单纯化疗组在一线治疗进展后允许交叉接受帕博利珠单抗单药治疗，一线帕博利珠单抗联合化疗组仍然具有更长的PFS2，两组的中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月（HR=0.59）。
KEYNOTE-407研究PFS2结果（ESMO 2019）
根据患者PD-L1表达水平对PFS2进行分层分析，结果显示，不论患者的PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2均显著更优：PD-L1 TPS≥50%、PD-L1 TPS=1%～49%、PD-L1 TPS＜1%人群的PFS2 HR值分别为0.61、0.51、0.61。
KEYNOTE-407疗效数据汇总
KEYNOTE-407研究更新的结果表明，不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期肺鳞癌的一线治疗，显著改善各项终点指标，包括OS、PFS、ORR和PFS2，且显示出可控的安全性。研究结果进一步巩固了帕博利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞癌的一线标准治疗地位，也再次提示免疫治疗越早使用疗效越好。
KEYNOTE-407中国人群数据公布，一线帕博利珠单抗联合化疗为中国晚期肺鳞癌患者带来更好获益
2019年ESMO Asia大会上，吉林省肿瘤医院程颖教授口头汇报了KEYNOTE-407研究中国人群数据。研究结果表明，帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组降低了56%的死亡风险（HR=0.44，95%CI 0.24～0.81），两组中位OS分别为17.3 个月和12.6个月。在中国人群的亚组分析中，所有的亚组（年龄，男性，ECOG PS状态，PD-L1表达）都可以从帕博利珠单抗联合化疗中获益。
OS分析：KEYNOTE-407全球数据和中国数据
帕博利珠单抗联合化疗组同样显著延长患者的PFS，降低68%的疾病进展或死亡风险，两组中位PFS分别为8.3个月和4.2个月（HR=0.32，95%CI 0.21～0.49）。与全球数据相比，中国人群数据拥有更低的OS和PFS HR值，提示一线帕博利珠单抗联合化疗为中国晚期肺鳞癌患者带来了更好的获益。
PFS分析：KEYNOTE-407全球数据和中国数据
除此之外，帕博利珠单抗联合化疗同样提高中国患者的ORR，分别为78.5%和41.7%，提高了36.8%（全球数据为62.6%和38.4%，提高了24.1%）。
ORR分析：KEYNOTE-407全球数据和中国数据
安全性方面，任何级别不良事件（AE）的发生率两组均为100%，3～5级AE两组相似，分别为89%和87%，中国人群最常见的免疫相关AE和输液反应为甲亢、甲减、输液反应、肌炎、肺炎、甲状腺炎、1型糖尿病，种类与总人群结果相似。
帕博利珠单抗突破晚期肺鳞癌一线治疗疗效瓶颈，造福更多患者
在晚期非小细胞肺癌的治疗上，随着驱动基因的发现，晚期肺腺癌的驱动基因逐渐明确，针对相应驱动基因改变的靶向治疗药物在临床上得到广泛应用，肺腺癌的治疗因此得到长足的进步。肺鳞状细胞癌（肺鳞癌）约占非小细胞肺癌的30%~40%，与肺腺癌相比，肺鳞癌由于肿瘤的高度异质性及突变负荷高，使得在临床上难以找到明确的靶点而进行治疗。
既往在晚期肺鳞癌的治疗上，含铂双药化疗一直是一线标准治疗，然而四大金刚药物（紫杉醇，多西他赛，长春瑞宾，吉西他滨）和顺铂或者卡铂的联合已经进入疗效瓶颈。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌适应证的获批，将为国内晚期肺鳞癌患者提供更好的一线治疗选择，在改变中国肺鳞癌患者治疗手段的同时，可以极大地延长鳞癌患者的生存时间，更好的获得生存获益。
1.Paz-Ares L,Luft A,Vicente D,et al.Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med 2018;379:2040-51.
2.Paz-Ares L,Vicente D,Tafreshi A,et al.Pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy(chemo) in metastatic squamous NSCLC:final analysis and progression after the next line of therapy(PFS2) in KEYNOTE-407[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA82.
3.Cheng Y,Zhang L,Hu J,et al.KEYNOTE-407 China extension study:pembrolizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic squamous NSCLC[EB/OL].ESMO Asia 2019，abstract LBA20.
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