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肺鳞癌：寻找个靶点药物就那么难？

2016年04月05日

来源：肿瘤资讯

在介绍肺鳞癌的靶向治疗之前，我们先简单回顾一下肺鳞癌的化疗可选方案。早在2002年，ECOG-1594研究就证明了：顺铂/紫杉醇，顺铂/吉西他滨，顺铂/多西他赛，卡铂/紫杉醇，这四种方案治疗肺鳞癌的疗效基本没有差别。在2008年，发表在JCO上的一个肺癌研究告诉我们：在非鳞癌中，更适合使用顺铂/培美曲塞方案，而肺鳞癌中则适合用顺铂/吉西他滨。2012年，在卡铂联合白蛋白紫杉醇vs 标准的卡铂联合紫杉醇的化疗方案研究中，尽管肺鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率（41% vs 24%），不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见，近十余年来，晚期肺鳞癌的细胞毒性药物治疗上，基本没有特别大的突破。

于是我们将更多的希望寄托在寻找肺鳞癌的靶向治疗上。茫茫靶向药物中，对肺鳞癌有效的非常少，药物能够提高的总生存期也很有限。下面让我们按靶点分类，回顾一下有阳性结果的3期临床研究。

EGFR的两个靶点药物：各有千秋

Necitumumab——一线治疗可选方案，不要求检测EGFR

首先是研究Necitumumab这个药物的SQUIRE研究。Necitumumab是一个靶向EGFR的单克隆抗体药物。SQUIRE这个临床3期研究比较了晚期肺鳞癌一线治疗方案：在吉西他滨/顺铂基础之上，加入Necitumumab能否提高患者生存期。这个研究入组的是IV期肺鳞癌患者，值得注意的是，这个研究并不要求检测EGFR是否阳性。尽管中位PFS没有差别（Necitumumabvs 对照组：5.7m vs 5.5m），不过发表在2015年Lancet Oncol期刊上的总生存期却提高了1.6个月（11.5m vs 9.9m）。或许您觉得1.6个月并不足为奇，FDA还是依据这个研究结果批准了Necitumumab是一线联合化疗治疗晚期肺鳞癌患者的可选方案。

西妥昔单抗——在EGFR阳性患者中有效

除了刚才提到的Necitumumab在肺鳞癌中有阳性结果外，另外一个靶向EGFR的经典抗体药物——西妥昔单抗在肺鳞癌领域也有阳性结果。这个名为SWOG S089临床3期随机研究比较了在卡铂/紫杉醇±贝伐单抗（注：这个研究给合适贝伐单抗治疗的患者用该药治疗）的基础之上，加用西妥昔单抗能否进一步提高生存期。2015年的WCLC会议报到了这个研究结果：尽管次要终点OS在两组患者中并未见到显著差别（西妥昔单抗组 vs 对照组： 10.9m vs 9.4m），但是在EGFR蛋白阳性亚组的患者中，西妥昔单抗治疗组的中位总生存期比对照组延长5.4个月（11.8m vs 6.4m）。值得注意的是，在EGFR阳性亚组患者中，若是患者已经接受了贝伐单抗的治疗，则加入西妥昔单抗以后的优势就不明显了（15.5m vs 13.2m，HR=0.97）。这个药物在EGFR阳性患者中疗效需要更多研究来确认。

小分子TKI药物阿法替尼：略有优势

LUX-Lung系列研究对于国内的医生或许不陌，依据LUX-Lung3研究结果，FDA批准阿法替尼应用与NSCLC腺癌的治疗。而本文中提到的LUX-Lung8研究，也是研究阿法替尼这个药物的，这是一个针对IIIB/IV期肺鳞癌患者标准一线治疗失败后二线治疗方案的研究，头对头的比较了阿法替尼和厄洛替尼的效果。结果报到在2015年的Lancet Oncology。结果显示，从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼（50.5% vs 39.5%），但二者的客观反应率都不算高（5.5% vs 2.8%）。从生存期来看，阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月（2.6m vs 1.9m），中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势（7.9m vs 6.8m）。

VEGFR2：二线治疗中存在优势，缺乏惊喜

Ramucirumab 是VEGFR2靶向的抗体药物，在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。REVEL是一个临床3期随机双盲研究，比较在进展期肺癌的二线治疗中，在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab 能否进一步提高生存期，研究结果发布在2014年Lancet期刊上，结果显示：总反应率从13.6%提升至22.9%，中位PFS提升1.5m，总生存期提升1.4m，都是显著性差距。这是迄今为止第一个在进展期肺鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物，虽然这个优势仅仅是总生存期OS提高1.4个月，而HR仅0.85，即便数据缺乏惊喜，但也不失为二线治疗一种选择方式。

免疫检验点进展：肺鳞癌治疗新希望

看了上面经典的抗体靶向药物后，我们发现上述药物能够的生存期多在2个月以内。随着近几年免疫治疗研究的迅速进展，免疫检验点药物能否给肺鳞癌的治疗带来希望呢？CheckMate系列研究和KEYNOTE系列研究主要比较了免疫治疗在各个治疗中的效果，让我们挑选鳞癌相关的研究为您简要介绍。

首先是CheckMate063这个研究，纳入100名二线以上治疗失败的肺鳞癌患者，给予Nivolumab（PD-1抗体）单药治疗，可达到的总反应率为15%，中位总生存期为8.1个月。值得注意的是，一旦治疗有效的患者，肿瘤响应期就比较长，迄今中位肿瘤反应期还没达到（8.3个月以上）。PD-L1阳性（＞5%）的患者中总反应率可到24%，而PD-L1表达＜1%的患者总反应率仅为13%。

看过了Nivolumab单药疗效，那么这个药物和化疗比又如何呢？CheckMate017就是解决这个问题的。该研究纳入了一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，给予Nivolumab或多西他赛单药治疗。让人惊喜的是，相比于多西他赛，Nivolumab能够提高总生存期3.2个月（9.2m vs 6.0m），研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率：结果显示，随着PD-L1表达率的提高，患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大，不过即便PD-L1表达＜1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

除了上面介绍的PD-1抗体Nivolumab，另外一个PD-1抗体Pembrolizumab治疗肺癌也在KEYNOTE-001研究中进行了研究，研究入组时不限制是否初治或治疗失败的患者、不限制病理诊断为肺腺癌或肺鳞癌，研究显示，NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%，其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过，在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中，药物反应率可以达到50.0%，这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。那么Pembrolizumab与化疗相比又如何呢？另外一个KEYNOTE系列研究——KEYNOTE-010的结果告诉我们，在NSCLC患者（肺腺癌或鳞癌）的二线治疗中，Pembrolizumab都优于多西他赛。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。

总结一下肺鳞癌的靶点治疗现状：

（1）一线治疗还是以铂类为基础的二联标准化疗为基础，化疗联合EGFR抗体Necitumumab也是可选方案，不过提高有限；

（2）免疫检验点的地位：目前被批准用于肺鳞癌的二线治疗，其中Nivolumab用于PD-L1非选择性的患者当中，而Pembrolizumab则用于PD-L1阳性肿瘤的治疗；

（3）二线治疗另外一个可选方案是多西他赛联合Ramucirumab；

（4）EGFR TKI在这部分人群中效用有限。肺鳞癌的靶点治疗需要等待发现更多的新靶向，任重道远啊！

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