晚期不可手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌常规治疗方案是同步放化疗，但治疗效果一直不佳。因此，临床上对于新疗法开展了积极的探索。PACIFIC研究结果显示了PD-L1抑制剂Durvalumab治疗晚期非小细胞肺癌的显著疗效。在2019年ESMO大会上，来自法国的研究者展示了一项关于Durvalumab用于既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗、未出现疾病进展的、肿瘤组织PD-L1表达≥1%的、手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的真实世界的数据。
研究背景
近年来，免疫检查点抑制剂已然成为抗肿瘤药物的中流砥柱之一。Durvalumab是一种人源性的PD-LI抑制剂单抗，能够特异性阻断PD-L1和PD-1、以及PD-L1和CD80的交互作用，从而激活T细胞、杀死肿瘤细胞。理论上来讲，放疗和化疗均具有免疫调节功能，可以诱导肿瘤细胞的PD-L1表达，也能够与免疫检查点抑制剂联合、协同增强对肿瘤细胞的区域或远隔控制。
PACIFIC研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，招募了既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗期间未出现疾病进展的手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，对比了Durvalumab和安慰剂在其中的疗效。结果显示，与安慰剂相比，Durvalumab能够显著延长患者的总体生存期（未达到中位OS vs 28.8个月）（HR = 0.68 ；95% CI：0,469~0.997）和无进展生存期（16.8个月 vs 5.6个月）（HR = 0.46 ；95% CI：0.33~0.64)。Durvalumab安全性和可耐受性方面的结果也较为喜人。3/4级不良反应的发生率为29.9% （安慰剂组为26.1%），其中3.4%为免疫治疗相关的不良反应。3/4级肺炎的发生率仅为3.4%（安慰剂组为2.6%）。
2018年9月21日，欧洲委员会根据PACIFIC研究的结果，通过了Durvalumab用于既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗期间、且未出现疾病进展的、肿瘤细胞PD-L1阳性表达 ≥1%的、手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的适应证。
在此情况下，研究者进一步探索了Durvalumab用于此类患者的真实世界数据结果。
研究方法
在法国，对于一些疗效显著、但还未能获得欧盟审批适应证的新型药物，法国健康部门ANSM（AgenceNationalede Sécuritédu Médicamentet des Produitsde Santé）可以批准该药物的暂时性授权使用(ATU, Temporary Authorisation for Use)，应用的对象可以是某一群（a cohort of patients, cATU）或者某一个病人(nominative ATU, nATU)。在Durvalumab获得欧盟审批的6个月之前，也就是2018年3月16日，ANSM批准了Durvalumab用于既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗期间、且未出现疾病进展的、手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，但并没有限制肿瘤细胞PD-L1表达必须阳性。
入组标准
1.手术不可切除的Ⅲ期非小细胞、但已无机会入组其他在研的临床试验的肺癌患者；
2.既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗期间、未出现疾病进展、放疗总剂量为54 ～ 66 Gy；
3.ECOG PS为0~1；
4.放疗结束后42天之内开始接受Durvalumab治疗。
排除标准
1.同步放化疗6周后出现3/4级严重不良反应，且无法有效控制；
2.同步放化疗6周后出现2级肺炎；
3.将接受过免疫检查点抑制剂治疗；
4.在过去的2年内出现过免疫综合症。
治疗方案
Durvalumab剂量为10 mg/kg，静脉滴注，每2周为一个周期，直至疾病进展或者出现无法缓解的药物毒性；治疗达到12个月后停止。
研究结果
入组患者：
在2018年3至10月期间，共有来自188个研究机构为643例患者申请了cATU，其中共有591例患者最终获得审批。561例患者接受了Durvalumab治疗并纳入后续的分析（图1）。
图1
基线特征：
入组的561例患者中，男性占有71.6%。中位年龄为62.4 ± 8.9 岁(36~85)；同步放化疗之后的平均体重为71.3 ±15.2 kg (37~144 kg)。 51.8% 为肺腺癌，最常见的肿瘤分期是ⅢB期、占52.1%。
同步放化疗：
所有的患者均在Durvalumab治疗前接受了至少2个周期的含铂化疗，311例（55.4%）接受了顺铂为基础的同步放化疗。其中214例患者接受的化疗方案是顺铂联合长春瑞滨，占38.1%；其次，154例患者接受的化疗方案是卡铂联合紫杉醇，占27.4%。
445 (79.3%)例患者是先化疗、后放疗，中位时间间隔是35天（1 ～ 519天）。放疗方案方面，中位放疗剂量为66Gy（45.0 ～ 74.0 Gy）。 同步放化疗期间，129 (23%) 例患者共计发生了156个毒性事件，其中1级不良反应为95个，2级为50个，没有3级以上不良反应发生。最常见的药物毒性是食管炎、贫血。
在同步放化疗结束时，RECIST疗效评估结果显示：78.5%的患者达到部分缓解，15.2%为疾病稳定，另外6.3%的患者达到了完全缓解。从同步放化疗结束、到开始Durvalumab治疗的时间间隔，在161例患者中有明确记录，其中4例患者小于14天（2.5%），93 (57.8%) 患者在14～ 42天，另外64 (39.7%) 例患者的间隔大于42天。
PD-L1表达：
405例患者进行了免疫组化、以评估肿瘤细胞PD-L1表达水平。PD-L1 ≥1%的患者有195例，占48.1%。
药物安全性：
任何原因引起的不良反应发生率为47%，Durvalumab药物相关的不良反应发生率为17%（97例患者）。
严重的药物相关不良反应发生率为8.2%。Durvalumab药物相关的死亡率为0.5%，发生在3例患者中，其中1例死于自身免疫性脑炎，1例患者出现了酮酸中毒性糖尿病性昏迷和多器官功能衰竭综合症，另1例患者死于肺部疾病和呼吸困难。
疾病控制率：
截止2019年9月，360例患者在接受Durvalumab治疗有RECIST评估疗效。疾病控制率为74.2%（267例患者），包括完全缓解率10.5%（38例）、部分缓解率为20.5%（74例患者）、疾病稳定率为43%（155例患者）。78例患者出现疾病进展，占21.6%。
根据PD-L1表达水平来看，PD-L1 ≥1%患者的疾病控制率为74%，PD-L1 <1%的患者、其疾病控制率为70%，PD-L1状态未知的患者中、疾病控制率为81%，并无显著的差异。
研究结论及讨论
该研究着重分析了Durvalumab用于既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗的、手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的疗效。这项基于真实世界的研究结果还处于初期分析阶段，删失数据较多、随访时间不够完整，因此在解读过程中还需谨慎。但是，该研究还是在某种程度上肯定了在同步放化疗结束后继续使用Durvalumab的可行性、安全性和可管理控制性。此外，几乎50%的肿瘤PD-L1表达≥1%，但在目前的初步分析中PD-L1的表达并未对患者生存产生显著影响。该研究的1年总生存数据尚未成熟，值得期待。
苏公网安备32059002004080号
