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【CDK4/6i学院】CDK4/6抑制剂哌柏西利推动HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗进入靶向时代

2019年11月14日

病例分享：青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心宋玉华教授

病例点评：青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心王海波教授

内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的重要的治疗手段。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，国内外各大指南均推荐采用内分泌治疗方案。目前，内分泌治疗已经进入靶向联合治疗时代。本文分享1例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）+内分泌治疗+卵巢功能抑制获得获益的案例，探讨这类患者一线治疗方案的诊疗思路。

宋玉华

教授、医学博士、副主任医师、硕士生导师

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专委会常委

青岛大学附属医院乳腺中心副主任乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

一般情况

患者女性，49岁，绝经前，因“发现右乳肿块半年”于2011年8月首次就诊我院。既往体健，否认乳腺癌家族史。

既往手术及辅助治疗情况

2011年8月，因“发现右乳肿块半年”首次就诊外院，查体发现右乳内下象限7点钟位置距乳头3cm可触及1枚肿物，大小约2 cm × 2 cm，质韧，界限欠清，形态不规则。行乳腺超声检查提示恶性可能性大。2011年8月11日，在当地医院行右乳癌改良根治术。术后病理示：右乳浸润性导管癌， Ⅱ级，大小为2 cm × 2 cm × 0.5 cm，同侧腋窝淋巴结内未见转移癌（0/22）。当地医院病理免疫组化示：ER（+），PR（+/-），HER2（++），Ki-67（+，30%）。FISH未做。分期： T1N0M0 IA期（Luminal B型）。于2011年9月13日—2012年3月19日接受辅助化疗，方案为EC×4→T ×4 ，具体用药为EC ：EPI × 160 mg d1+CTX 0.8 g d1, T：TXT 140 mg d1。同时于2012年4月口服他莫昔芬治疗至2019年1月。期间定期复查，未见明显复发征象或转移征象。

晚期一线治疗

2019年1月21日，乳腺超声检查发现右乳癌术后右侧胸壁疤痕下方低回声结节，考虑乳腺癌转移。2019年1月21日行右胸壁结节及左乳腺体增厚区穿刺活检，病理示：右侧胸壁少许骨骼肌及增生的纤维组织内见少量的异型腺样结构浸润，结合病史，首先考虑转移性乳腺癌。免疫组化：ER（2+，70%），PR（-），HER（2+），Ki-67（+）约30%，考虑为转移性乳癌。2019年1月30日行PET/CT检查，结果示：右侧乳腺术后，右侧胸壁内侧软组织密度小结节，代谢轻度增高，SUVmax约2.0，符合转移瘤。

图1. 2019年1月21日乳腺超声检查

图2. 2019年1月30日PET/CT检查

DFS为 89个月。患者目前为49岁女性，绝经前，软组织转移（疾病负荷低）。既往接受辅助内分泌治疗 82个月，HR阳性、HER2状态不明。2019年4月2日再次右胸壁结节刺病理示：增生的纤维组织内低分化癌浸润，结合病史符合乳腺癌转移。免疫组化：HER2（2+），Ki-67（40％），FISH：HER2阴性。

一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利 125 mg qd1-21+氟维司群 500 mg im +戈舍瑞林 3.6 mg 皮下注射 q4w治疗。治疗2个周期后，于2019年7月3日复查，胸部CT未见异常，疗效评价CR（图3）。安全性评估显示，患者出现Ⅲ度中性粒细胞下降，下一周期延迟7天之内恢复，未使用粒细胞集落刺激因子，也未下调计量。目前患者仍在继续治疗中。

图3. 一线哌柏西利+内分泌治疗2周期后复查，评价为CR

图4 患者诊疗历程

专家点评

王海波

教授、博士生导师

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
山东省医师协会乳腺、甲状腺专业分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员

对于HR+/HER2-型晚期乳腺癌，除非患者存在危及生命的疾病、或辅助内分泌治疗期间出现快速内脏复发转移的患者，ASCO、ESMO、CSCO等指南均推荐内分泌治疗作为初始治疗。对于激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗方案选择，指南有多项推荐，包括内分泌单药（他莫昔芬、AI或氟维司群）和靶向联合内分泌治疗。临床在选择晚期一线内分泌治疗方案时需要考虑患者的辅助治疗方案、无病间期、复发/转移的疾病负荷来合理选择治疗方案。而对于绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌患者的内分泌治疗，可采取有效的卵巢功能抑制手段，如药物卵巢功能抑制，包括戈舍瑞林、亮丙瑞林，或卵巢手术切除随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南。

既往Ⅱ期PALOMA-1研究中， CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗延长了10个月的无进展生存期^【1】。全球多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期PALOMA-2研究^【2】则证实CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗给患者带来获益。结果显示：CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗组与安慰剂+内分泌治疗组的中位PFS分别为为27.6个月和14.5个月 (HR = 0.58；95% CI；0.46 ~ 0.72；P ＜ 0.001)。PALOMA-2研究所选内分泌治疗为AI，而PALOMA-3研究^【3】则证实CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群显著延长PFS，两组中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR 0.497；95%CI 0.398 ~ 0.620； P < 0.000001）。两组中位OS分别为34.9个月和28.0个月。

该患者为绝经HR+/HER2-型乳腺癌，早期乳腺癌手术切除、辅助治疗后出现复发转移，对复发转移灶进行2次穿刺活检明确为HR+/HER2-型。晚期一线治疗时仅表现为胸壁结节，无内脏转移，肿瘤负荷较低。PALOMA-2研究对非内脏亚组的分析，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗较内分泌治疗能够显著延长非内脏转移亚组患者的PFS，两组中位PFS分别为35.9个月和17.0个月（HR = 0.50；95%CI 0.37 ~ 0.67；P ＜ 0.0001）。该患者既往辅助内分泌治疗应用6年9个月，属于内分泌敏感人群，而PALOMA-3研究亚组分析显示，在既往内分泌治疗敏感的亚组中，两组中位OS分别为39.7个月和29.7个月（HR 0.721；95%CI 0.551 ~ 0.942； P < 0.0081），中位OS显著延长10个月，差异具有统计学意义。为了取得更好的疗效，患者晚期一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利+内分泌治疗+OFS，治疗仅2周期，胸壁结节消失，疗效评价为CR，患者获益明显。

目前，CDK4/6抑制剂已经推动了HR+/HER2- 晚期乳腺癌进入靶向联合内分泌治疗时代，而临床研究和真实世界研究均证实CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌疗效确切，不良反应可耐受，可作为优选。值得一提的是，目前CDK4/6抑制剂哌柏西利已经在中国上市，期望可以为给激素受体阳性晚期乳腺癌患者更多选择，更长生存。

参考文献

【1】Finn R S, Crown J P, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor Palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1):25-35.

【2】 Finn R S, Martin M, Rago H S, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.[J]. New Engl J Med, 2016, 375(20):1925.

【3】Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.