HR+/HER2阴性患者的内分泌治疗因CDK4/6抑制剂的出现，开启了靶向+内分泌治疗的联合时代，彻底改变了激素受体阳性乳腺癌的临床实践。与化疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在让患者获得生存获益的同时还能避免化疗带来的恶心、呕吐、脱发等不良反应的痛苦，显著提升生存质量。本文分享一例在晚期一线治疗因CDK4/6抑制剂临床不可及时选择化疗，疾病进展后选择内分泌联合方案获得生存获益且保证生存质量的病例，CDK4/6抑制剂哌柏西利的上市给临床带来的改变。
重庆医科大学附属第一医院
疾病病史
患者女性，53岁，已绝经。既往有高血压病史6年，家族史无特殊。
2014年3月，患者因“发现右乳包块2周”入院。
专科查体：双侧乳房不对称，右侧乳头较左侧略高。右侧外上象限可扪及肿块，大小约4 cm × 3 cm，质硬，边界不清，活动度差，左乳及双侧腋窝未见明显异常。
辅助检查：①乳腺彩超：右乳房腺体内见一异常回声，大小约2.5 cm × 1.8 cm，位于10点钟方向，距离乳头约2.0 cm。右腋窝异常回声（转移性肿大淋巴结不除外）。②腹部彩超：未见明显异常。③乳房包块穿刺活检：右乳腺浸润性癌，因组织太少，无法进一步行免疫组化分析。
围手术期及术后辅助治疗
2014年3月5日，患者予以4周期TEC方案新辅助化疗。
2014年5月30日，行右乳腺癌改良根治术。术后病理：右乳浸润性导管癌，II级7分；右侧腋窝淋巴结见癌转移（15/17）。免疫组化：ER 80%(+)，PR 50%(+)，HER2 (1+)，Ki67 8%(+)。术后诊断：右乳浸润性癌，非特殊类型 T2N3M0 分子分型：luminal A型（HER2阴性）。
2014年5月底，行术后TEC方案辅助化疗。
2014年8月，右胸壁+锁骨上淋巴结引流区放射治疗。
2014年9月，开始予以来曲唑内分泌治疗。
第一次转移及治疗
2018年3月，患者无明显诱因活动后气促，无发热，咯痰等症状。胸部增强CT（2018年3月15日）PET-CT提示右肺转移性病变。于2018年3月开始予以7周期NP方案化疗，化疗两周期后患者咳嗽及活动后气促有所缓解。2018年7月12日复查胸部增强CT，与2018年3月15日CT片相比转移灶显著缩小（图1）。2018年9月开始，予以卡培他滨口服维持化疗，患者相关症状无明显变化。2018年11月19日复查胸部增强CT，提示与2018年7月CT片无明显变化。
化疗期间，患者恶心、呕吐等不良反应明显，并出现Ⅲ度骨髓抑制。
图1 胸部增强CT
（2018年3月15日vs 2018年7月12日 vs 2018年11月）
第二次转移及治疗
2019年4月，患者再次出现咳嗽加重就诊。于2019年4月25日行胸部增强CT检查，结果提示：右肺中叶不规则形软组织肿块影，考虑肿瘤性病变，与2018年11月19日CT片比较病灶明显增大；双肺内多个软组织结节，考虑转移瘤，较前片比较病灶明显增多、增大；纵隔、右肺门及右侧心膈角区、右侧胸膜多个结节，考虑转移，较前片增多、增大；右侧胸腔少量积液。疗效评价为PD。予以CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群行靶向联合内分泌治疗。
患者用药1个月，症状明显缓解，2019年7月，用药3周期后复查胸部增强CT提示：右肺上叶、左肺下叶多发小结节，与2019年4月25日对比变小；左肺上叶、右肺下叶结节，本次未见显示；纵隔、右肺门及右侧心膈角区、右侧胸膜多个结节，考虑转移，较前片减小、减少；原右侧胸腔少量积液较前基本吸收。胸4椎体偏左侧局部骨质密度不均匀，骨质密度增高，较前变化不明显。疗效评价为PR。
用药期间，患者主要的不良反应是骨髓抑制，但仅限于Ⅱ度，安全反应可控。
图2 胸部增强CT肺窗（2019年4月25日vs 2019年7月12日）
图3 胸部增强CT纵隔窗（2019年4月25日vs 2019年7月12日）
图4 胸部增强CT胸腔积液
（2019年4月25日vs 2019年7月12日）
图5 患者诊疗过程图
专家点评
重庆医科大学附属第一医院肿瘤科教授
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国研究型医院委员会乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
重庆市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 副主任委员
重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员
重庆市药学会药物临床实验专业委员会肿瘤学组委员
1998年-2000年及2012年分别在法国巴黎第六大学Pitié-Salpêtrière医院肿瘤中心和南特René Gauducheau西部肿瘤研究所学习
重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科（重庆市乳腺癌中心）主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员兼秘书长
中国医师协会外科医师分会乳腺外科委员会常务委员兼秘书长
重庆抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华内分泌外科杂志编委
重庆医科大学学报编委
患者中年女性，已绝经。既往诊断为：右乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移、双肺、胸膜、胸椎等多发转移（Ⅳ期，Luminal A型），分子分型：Luminal A型（HER2阴性型）。分析患者年龄、身体状况和病理结果，结合NCCN 2019 V2乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版，病例诊疗过程中有如下总结：
该患者为激素受体阳性，辅助治疗阶段使用来曲唑单药内分泌治疗，内分泌辅助治疗第4年出现疾病进展。疾病进展后由于当时无CDK4/6抑制剂上市，临床不可及，选择NP方案进行解救治疗，并换用卡培他滨单药维持治疗，患者咳嗽、气促等症状略有缓解，最佳疗效评价为PR，PFS为13个月。在临床可及的情况下，若晚期解救治疗开始就选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群，患者可能会获得更好的临床获益。
患者疾病进展后选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群的靶向联合内分泌治疗的方案。既往PALOMA-3研究【1】结果表明，对于内分泌治疗（AI或TAM）进展，包括正在辅助内分泌治疗或停止辅助治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群较单独使用氟维司群可改善PFS7.0个月（11.2个月 vs 4.2个月，HR 0.497；95%CI：0.398～0.620，P < 0.000001），在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显著延长10个月（39.7个月 vs 29.7个月；HR 0.72；95%CI：0.55 ～ 0.94； P = 0.0081），差异具有统计学意义。该研究改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。2018年7月31日，我国NMPA已经批准首个CDK4/6抑制剂哌柏西利上市，指南也以1A类证据推荐CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于AI治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌患者。
该患者为乳腺癌肺转移，既往PALOMA-2研究【2】中肺转移亚组分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗能够显著延长肺转移亚组患者的PFS，两组中位PFS分别为22.2个月和13.6个月（HR 0.59；95%CI 0.41 ~ 0.83；P ＜ 0.01）。结合患者而言，其为Luminal A型的晚期乳腺癌，相对于Luminal B型、HER2阳性型或TNBC患者来说采用化疗手段的细胞毒药物治疗所能取得的无论是临床疗效或时间获益等多方面都非常有限，常规化疗药物并不敏感。ABC4共识也推荐，对于激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌首选内分泌治疗，只有疾病进展较快或发生内脏危象的患者才首选化疗。
患者在开始晚期解救治疗过程中化疗不良反应显著，出现了Ⅲ度骨髓抑制，恶心呕吐明显。后面治疗若选择化疗可以预见不良反应处理非常重要。由于该患者调整治疗选择了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，仅仅使用3个月，临床症状明显缓解，影像学综合疗效评估的最佳疗效就已达PR，肺部转移灶也显著缩小，获益明显。在PALOMA系列研究中，哌柏西利联合氟维司群联合组的最常见3 ~ 4级不良事件是中性粒细胞减低，贫血和白细胞下降【3 ~ 4】。这些不良事件的发生与骨髓CDK4/6抑制的非细胞毒效应相一致，目前可以通过定期的血液学和非血液学检查予以监测和处理。且哌柏西利为口服给药，无需住院，患者依从性显著提升，生活质量得以保证。该患者在治疗过程中仅出现Ⅱ度骨髓抑制，不良反应可控，患者生活质量显著提升。总体而言哌柏西利联合内分泌治疗毒副反应是可以做到可知、可防、可控。
【1】Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:425-39.
【2】Finn R S, Martin M, Rago H S, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.[J]. New Engl J Med, 2016, 375(20):1925.
【3】Diéras Véronique, Rugo H S , Patrick S , et al. Long-term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination With Endocrine Therapy for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2018.
【4】Turner NC, Ro J, Andre F, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2015;373:209-19.
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