“璀璨8载，星耀美纳”，2019年11月2日，凯美纳成果发布八周年学术峰会暨贝美纳（恩沙替尼）上市发布会在北京盛大召开。会议期间，中国医药创新促进会携手贝达药业和【肿瘤资讯】举办《大咖有约》，邀请到国内肺癌领域的专家，探讨肺癌领域的研究进展与热点。
Session 1：新时代·新发现——长生存下ALK阳性NSCLC的治疗如何排兵布阵？
关键词：长生存&全程管理
ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的3～7%，随着ALK抑制剂的应用，患者的生存时间显著延长。来自法国的回顾性研究显示，患者一线接受克唑替尼治疗后序贯第二代的ALK抑制剂，中位总生存期（OS）达到惊人的89.6个月。ALK阳性NSCLC患者的长生存决定了全程管理的重要性。
全程管理中一线治疗方案的选择至关重要，需要药物的疗效、安全性、可及性，同时还要考虑耐药后的治疗策略，能够为患者带来治疗的快速缓解，同时保持良好的生活治疗，此外经济因素也是必须考虑的。
当前有越来越多的ALK抑制剂可作为治疗的选择，恩沙替尼作为国内自主研发的ALK抑制剂。来自美国的Ⅰ/Ⅱ临床研究显示，恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的中位无进展生存期（PFS）达到26.2个月。中国Ⅱ期注册临床试验结果显示，恩沙替尼治疗克唑替尼治疗失败后的患者，中位PFS达到11.2个月。此外，其他研究结果还显示，恩沙替尼可用于部分第二代药物治疗失败后的患者。随着恩沙替尼在国内上市，其在全程管理中将发挥重要的作用。
关键词：不良反应
不同的ALK抑制剂在不良反应上存在差异，以塞瑞替尼为例，ASCEND-4和ASCEND-5研究中，塞瑞替尼采用750mg空腹服药方式，不良反应显著高于化疗。后续ASCEND-8研究中，塞瑞替尼由750mg空腹服用调整至450mg随餐服用，胃肠道不良反应有所下降，但总体不良反应发生率并未有明显改善。同时塞瑞替尼剂量调整再一次凸显不同人种间存在剂量与耐受性之间的差异。
来自国内Ⅱ期注册临床研究的安全性数据显示，恩沙替尼在国人中安全性非常好，更具优势，横向观察ALK抑制剂的多项临床研究的安全性数据，恩沙替尼耐受性非常好，常见不良反应为皮疹，药物肝毒性更低。
关键词：脑转移
脑转移是NSCLC非常常见的远处转移部位，其治疗也是临床难点。不同的ALK抑制剂的脑转移疗效存在差异。目前的临床研究数据显示，在一线治疗中阿来替尼和布加替尼有更高的中枢神经系统（CNS）应答率。国内Ⅱ期注册临床研究显示恩沙替尼二线CNS疗效确切，CNS应答率达70%，期待恩沙替尼一线CNS数据进一步更新结果。无论是一线治疗，还是二线治疗，CNS应答率在临床决策中具有重要的意义。
关键词：耐药机制
耐药是靶向治疗药物不得不面对的问题，当前不同的ALK抑制剂的耐药机制存在差异。第一代药物的耐药机制包括ALK激酶区的突变、旁路激活突变、ALK融合基因的缺失等。而第二代的药物ALK激酶区突变更为常见，尤其是G1202R突变，占ALK激酶区突变的35%～60%。第三代的药物耐药机制更为复杂，多种耐药机制可能并存。
临床实践中，需要根据耐药突变选择ALK抑制剂治疗失败后的治疗药物。目前的临床研究数据显示，第三代的劳拉替尼对G1202R突变有效，同时在小样本的研究中，恩沙替尼对G1202R突变取得33%的有效率。此外，恩沙替尼对其他第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼的耐药位点治疗也有效。因此从耐药谱及有效率上，可见恩沙替尼在疗效上已经超越第二代ALK抑制剂，因此也被称为“二代半”的ALK抑制剂。
关键词：未来方向
为了克服耐药，联合治疗重要的研究方向。已有的研究数据显示，第二代ALK抑制剂耐药后，化疗联合ALK抑制剂可显著延长PFS。当前肺癌免疫治疗异常火热，免疫治疗联合ALK抑制剂也是重要的方向，但小样本的临床研究数据显示，二者联合后，≥3级不良事件的发生率显著升高，因此该联合治疗模式仍有待商榷与探索。除此之外，ALK抑制剂与抗血管生成药物的联合也值得探索。
整体而言，对于ALK阳性NSCLC，未来我们需要更深入地探索药物耐药机制，探讨最佳序贯治疗模式以指导临床实践，同时在疗效和安全性间优化组合，联合治疗能否更进一步提高疗效，也需要更多的数据证明。
专题讨论一
1.随着治疗方式的推陈出新，可供选择的药物越来越多，临床中应当如何进行排兵布阵以期为ALK+ NSCLC患者带来更多的临床获益？
2.如何看待不同ALK抑制剂对于不同ALK融合亚型的疗效差异？恩沙替尼即将上市，其对V3亚型和V1亚型的疗效相当，且对多个耐药突变位点均有不错的疗效，您是如何看待这个药物的？
3.无论是初治，还是治疗期间，ALK+ NSCLC患者发生脑转移的几率更普遍。现有的ALK抑制剂对脑转移的疗效是否有差别？CNS应答率在临床决策中起到什么样的作用？
Session 2：新时代·新思路——哪些患者适合EGFR TKI联合治疗？如何联合？键词：联合疗
关键词：联合化疗
既往已经有多项EGFR TKI联合化疗一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的临床试验，其中为人所熟悉的有由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头的JMIT研究，来自日本的NEJ005、NEJ009研究，以及国内开展的埃克替尼联合化疗的研究。
Ⅲ期NEJ009研究研究结果显示，相比吉非替尼单药，吉非替尼联合培美曲塞卡铂一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC显著改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），中位OS分别为52.2个月和38.8个月（P=0.013）。中位PFS分别为20.9个月和11.2个月（P＜0.001）。
在国内开展的前瞻性、随机对照、多中心，比较埃克替尼联合培美曲塞卡铂与埃克替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期肺腺癌患者疗效和安全性的临床研究结果显示，相比埃克替尼单药，埃克替尼联合化疗同样显著延长主要研究终点PFS，两组的中位PFS分别为16个月和10个月（P=0.003）。当前多项临床研究均证实，EGFR TKI联合化疗作为一线治疗相比EGFR TKI单药具有更好的PFS获益。
关键词：联合抗血管生成治疗
与联合化疗一样，EGFR TKI联合抗血管生成治疗同样开展了多项研究，在日本开展的Ⅱ期JO25567研究和Ⅲ期NEJ026研究均显示，相比厄洛替尼单药，厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长患者的PFS。此外基于欧洲多中心的BELIEF研究结果，欧洲药品管理局已经批准厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC。
2019年RELAY研究和ARTEMIS(CTONG 1509)研究结果的公布，为EGFR TKI联合抗血管生成治疗增添了新证据。RELAY研究结果显示，厄洛替尼联合雷莫芦单抗相比厄洛替尼单药，显著延长PFS（mPFS:19.4个月 vs 12.4个月）。
在中国人群中开展的ARTEMIS结果显示，在意向治疗人群人群中，IRC评估的厄洛替尼联合贝伐珠单抗组中位PFS为18.0个月，显著优于厄洛替尼单药组的11.3个月（P＜0.001）。亚组分析中，不论患者基线是否存在脑转移，不论患者是19del突变还是21 L858R突变，联合组均具有显著的PFS获益。其中最值得一提的是，既往的证据都表明21 L858R突变患者应用EGFR TKI治疗的效果不如19del突变患者，而ARTEMIS研究中联合治疗在21外显子L858R亚组的PFS要高于19del亚组，IRC评估的中位PFS分别为19.5个月和17.9个月。基于现有的临床研究数据，EGFR TKI联合抗血管生成治疗相比EGFR TKI单药同样带来显著的PFS获益。
关键词：其他联合模式
EGFR TKI剂量增加
既往的研究显示埃克替尼的安全治疗窗较大，加倍剂量经证实可以很好耐受。由北京首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授牵头的INCREASE研究，是首个针对EGFR 21 L858R突变NSCLC加量治疗的Ⅲ期临床研究。主要研究终点分析，21 L858R突变高剂量（250mg）组较21 L858R常规剂量（125mg）组PFS延长3.8月（mPFS：12.6个月 vs 8.8个月），与19del突变患者的中位PFS（12.2个月）获益相当。次要研究终点表明高剂量组在显著提高ORR的同时并没有增加3级以上不良事件。
EGFR TKI联合免疫治疗
当前肺癌的免疫治疗异常火热，EGFR TKI与免疫检查点抑制剂的联合也进行了初步探索，但目前尚未取得令人满意的结果。第三代的EGFR TKI与PD-L1抑制剂durvalumab联合的早期结果显示，联合治疗的疗效获益有限，同时显著增加了间质性肺炎的发生率，高达38%。另一项研究探索了厄洛替尼与atezolizumab进行联合，因为不良事件导致atezolizumab停药和厄洛替尼停药的患者比例分别为18%和11%，ORR达到75%，中位PFS为15个月，中位OS尚未达到。整体而言，目前EGFR TKI与免疫治疗的联合并不被临床所推荐，仍有待进一步的研究。
专题讨论二：
1.目前EGFR TKI单药是EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗，同时近年来联合治疗也有非常好的循证医学证据，在一线治疗中是考虑联合治疗还是TKI单药？介入时机如何把控？
2.临床中在选择联合治疗或单药治疗时有哪些因素需要重点考量？不同的联合治疗模式是否有其较为适合的治疗人群？
3.在临床实践中，联合治疗是否得到广泛应用？如何看待EGFR TKI联合治疗的临床价值价值与前景？
苏公网安备32059002004080号
