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【文献快递】免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌软脑膜转移患者的生存情况

2019年11月21日

翻译：河北医科大学第四医院放疗科翟畅

审校：河北医科大学第四医院放疗科王军

来源：放疗青咖汇

背景

高达9％的非小细胞肺癌（NSCLC）在病程中会出现软脑膜转移（LM）。NCCN指南建议根据风险高低对患者进行分级管理，低风险组患者可给予最佳支持治疗（BSC）。欧洲神经肿瘤学协会（EANO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议预后较好的患者治疗包括放疗、全身治疗±鞘内化疗。由于LM患者通常身体情况和总生存期（OS）非常差，所有NSCLC免疫治疗的临床试验都排除了此类患者，只有少数案例报告可供参考。为了获得更多关于免疫治疗NSCLC- LM患者预后数据，我们进行了多中心数据收集。

材料与方法

前瞻性收集2012年11月至2018年7月，在7个欧洲中心（法国5个，荷兰2个）接受免疫治疗的晚期NSCLC患者临床数据，入组的LM患者均基于阳性脑脊液分析和/或影像诊断。通过免疫组化评估肿瘤细胞的PD-L1表达情况，≥1％的表达被认为是阳性。根据NCCN标准将患者分类为预后不良组或预后良好组。

在整体接受免疫治疗的1288例NSCLC患者中，有19例患者（1.5％）在免疫治疗前合并LM，患者基本资料见表1，其中平均年龄为59.3岁（41.1-69.1岁），女性13例（68.4％），17例（89.5％）为腺癌，8例（42.1％）进行PD-L1表达检测，其中7例为阳性（表达水平为20-95％），6例患者具有驱动基因突变（3例EGFR基因突变，1例ALK基因突变，1例BRAF基因突变，2例MET基因突变），这些患者在靶向治疗进展后接受了免疫治疗，14例（73.7％）患者同时存在脑转移，14例（73.7％）在免疫治疗前有神经症状（从轻微头痛到严重的神经症状），10例（52.6％）经NCCN评估后为预后良好组，3号患者（已报道过）在免疫治疗开始前用甲氨蝶呤鞘内治疗，17号患者接受甲氨蝶呤鞘内治疗联合nivolumab。

结果

从LM确诊到免疫治疗开始的时间为0-16.6个月，5例患者在确诊LM后1个月内进行免疫治疗，8例患者在确诊6个月之后进行治疗（图1）。中位随访时间（从免疫治疗开始计算）为13个月。除1例患者死于创伤外，所有患者均出现疾病进展。

3例患者病情恶化非常迅速，他们在治疗后影像评估之前死亡。1例患者神经系统症状得到改善，9例患者恶化。7例患者有基线和随访影像（5例进行了MRI），其中3例患者出现中枢神经系统的疾病进展（PD）的患者2例颅外病灶稳定（SD），1例颅外病灶PD，另2例患者病情SD。这2例患者在随访期间虽未在MRI上出现LM病灶PD，但出现颅外病灶PD。

免疫治疗的中位PFS为2.0个月（95％CI：1.8-2.2个月），6个月PFS为21.0％（4/19例患者，95％CI：1-41％），NCCN –LM分级预后良好组显著高于预后不良组（40％[95％CI：3-77％] vs 0％ [95％CI：无法评估（NE）]，p＝0.05），12个月的PFS为0％。生存曲线如图2A所示。5例患者接受了≥6个月的免疫治疗，其中4例患者在预后良好组。应用超过6个月的免疫治疗的患者均无驱动基因变异，2例患者有明确PD-L1的表达状况（分别为20％和80％），其他5例PD-L1阳性患者均在0.7-2个月内进展。

除3例患者外，其余患者全部死亡。从LM确诊时间开始中位OS为10.0个月（95％CI：5.6-14.3）。从免疫治疗开始中位OS为3.7个月（95％CI：0.9-6.6）（图2B）。从免疫治疗开始6个月OS为36.8％（7/19例，95％CI：13-61％），12个月OS为21.1％（4/19例，95％CI：1-41％），预后良好组与预后不良组6个月OS和12个月OS统计学上均没有差异。OS超过12个月的4例患者中有2例患者PFS≥6个月，3例患者PD-L1阳性（其他未知），3例患者接受了其他系统治疗。

讨论

免疫治疗NSCLC-LM患者的临床数据很少，本研究为迄今最大样本量报道，拥有最详细的多中心数据。由于免疫治疗LM的效果目前极少报道，当没有其他选择时，大多数患者都接受了免疫治疗。尽管一些患者，尤其是那些NCCN预后良好组的患者可以从免疫治疗中获益，但生存期仍然较差。此外，一些LM患者可以获得相对较长的生存，6个月和12个月的OS率分别为36.8％和21.1％，中位OS与单臂II期pembrolizumab试验相当。在一项关于进展、有/无有症状脑转移，有/无LM的黑素瘤患者队列研究中，中位OS（5.1个月）以及6个月OS 43.8％、12个月OS 31.3％也与之类似。在一项包括25名LM的黑色素瘤患者的回顾性研究者，其中10名接受ipilimumab治疗，显示LM确诊后的生存期为1.4-54.2个月（ipilimumab通常在BRAF抑制剂和/或全脑放疗（WBRT）之前或之后进行）。

由于免疫治疗开始时73.7％的患者有神经系统症状，并且在免疫治疗期间只有5例患者接受了脑MRI的随访，因此难以在免疫治疗毒性和脑/ 软脑膜转移瘤进展之间进行分析。在目前仅有的包括乳腺癌和黑色素瘤的II期临床试验中发现，免疫治疗毒性等级通常比较低且易于处理，头痛是最常见的3级神经毒性，发生率分别为6％和10％。在本研究中，尽管所有影像学表现都有提示LM，但并不是所有患者都进行了脑脊液分析。此外，有可能在检索总数据库时遗漏部分LM患者（没有症状或MRI没有发现软脑膜转移的征象）。此外本研究中患者的数据为前瞻性收集，但数据分析为回顾性检索，这使得神经肿瘤学反应评估（RANO）方法不可行。虽然所有患者都可归类为高风险组或低风险组，但仅部分患者进行了PD-L1检测，加之纳入的人群具有异质性（如前期治疗和驱动基因突变不尽相同），使得跨群体的比较更加困难。

评估LM免疫治疗的试验通常难以进行，因为这些患者的临床症状经常迅速恶化，且群体异质性非常大。几项针对软脑膜转移患者的PD-L1抑制剂联合或不联合CTLA4抑制剂或放射治疗的试验正在进行中。由于在晚期NSCLC中已经证实一线免疫治疗联合化疗优于单纯化疗，因此在NSCLC-LM患者中评估这种组合也十分具有前景。

结论

总之，尽管一些患者特别是那些在NCCN-LM预后良好组中的患者可以获得相对较长的生存期，但大多数NSCLC-LM患者不能从免疫治疗中获益。

2020年03月22日

陈海英

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韩恒利

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2019年11月22日

徐华智

固始县中医院 | 肿瘤科

软脑膜转移的诊断能够及时准确诊断吗，我有一例病人神经系统症状典型，发作性抽搐，头痛都有，当时考虑脑转移或脑膜转移，但多次脑mri增强都没有查到问题，去到省肿瘤医院也没有发现脑转移，遗漏的一点是没有做腰穿。后来病人在一次抽搐后突然就死亡啦，除了抽搐前一天生命体征有变化，其他时间血压等都是正常的。