盐酸恩沙替尼（商品名：贝美纳）是一款针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性的第二代酪氨酸激酶抑制剂，在之前的Ⅱ期临床试验中表现出亮眼的数据并即将在国内获批上市，用于克唑替尼一线治疗后进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为一种新型的在国内拥有自主知识产权的药物，恩沙替尼给患者带来了新的选择，尤其是在脑转移方面的出色表现给临床带来了更多欣喜。在恩沙替尼即将上市之际，【肿瘤资讯】邀请到河北医科大学第四医院的刘俊峰教授作为主持嘉宾，在现场采访了来自江苏省肿瘤医院的史美祺教授，苏州大学附属第一医院的马海涛教授和复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授，就ALK阳性非小细胞肺癌的全程管理等相关问题进行讨论，一起畅谈恩沙替尼的应用前景。
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专科
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
苏州大学附属第一医院胸外科主任，胸外科研究室、教研室主任
中国医师协会胸外科分会常务委员
中国医师协会内镜医师分会胸腔镜专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
中华医学会胸心血管外科肺癌学组委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
江苏省医学会胸外科分会副主任委员,食管癌学组组长
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委、腔镜学组组长
江苏省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长
江苏省肿瘤防治联盟食管癌专业委员会副主委
《中国肺癌杂志》《中华胸部外科杂志》（电子版）《肿瘤学杂志》等编委
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任
复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心副主任
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
上海抗癌协会分子靶向及免疫治疗专委会副主任委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常务委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会委员及化疗专委会主任
河北医科大学第四医院胸外科科主任
全国五一劳动奖章获得者国务院政府特殊津贴获得者
河北省突出贡献的中青年专家石家庄市劳动模范
国际食管疾病学会会员
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主委，肺癌专业委员会委员兼外科学组副组长
中国医师协会胸外分会第1－3届常务委员，食管癌专家委员会副主任委员
中华医学会胸心血管外科学会委员
中国医师协会内镜分会委员
中国研究型医院学会胸外分会副主委
中国医学国际交流促进会胸外分会副主委
河北省医师协会胸外分会主任委员
河北省胸心血管外科分会候任主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
食管癌专业委员会副主任委员
《中华外科杂志》编委《中华胸心血管外科杂志》编委
《中华实验外科杂志》编委《中国胸心血管外科临床杂志》编委
《实用癌症杂志》编委
ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗现状
刘俊峰教授：当前ALK阳性的非小细胞肺癌一线治疗面临更多的选择，第一代克唑替尼作为一线治疗标准面临诸多的挑战。能否请史教授分享下目前ALK阳性晚期NSCLC的治疗现状？
史美祺教授：克唑替尼于2011年获得了美国FDA批准上市，用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALK阳性NSCLC约占非小细胞肺癌的5%，全球每年约有75000例，EML4-ALK融合是主要融合类型。在没有ALK抑制剂的年代，ALK阳性NSCLC疗效较差，化疗的中位总生存时间不足1年。而ALK抑制剂的出现使得ALK阳性患者的生存时间大幅度的延长。EGFR突变被认为是黄金突变，而ALK融合基因则是钻石突变。
随着第一代、第二代和第三代ALK抑制剂的不断问世，ALK阳性患者的中位总生存时间不断延长，能达到7或8年。目前中国批准的主要有第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼和阿来替尼，在疗效上有一定的差别。克唑替尼的中位PFS在11个月左右，耐药后可以选择第二代药物继续治疗并取得相对好的疗效。整体而言，ALK阳性患者目前在疗效上有很大的改善。
第一代、第二代ALK抑制剂的主要耐药机制
刘俊峰教授：虽然ALK抑制剂为ALK阳性的NSCLC患者带来显著的临床获益，但是耐药问题也在制约临床，能否请常教授介绍一下第一代、第二代ALK抑制剂耐药的主要机制？谈谈在一线克唑替尼耐药以后，恩沙替尼在哪些方面有治疗的优势。
常建华教授：耐药问题是临床上普遍关注的，和EGFR靶向药类似，ALK抑制剂的后代药物主要为了克服第一代耐药的问题。很多研究都在探究ALK抑制剂的耐药机制，比较明确的是ALK继发性耐药突变和旁路激活，如ALK激酶区突变包括L1196M、L1152R、G1202R等，还有一些是旁路的活化，如EGFR突变等。
第一代和第二代药物的耐药谱不同，已经上市的塞瑞替尼和阿来替尼克服了一部分常见的耐药突变，但还有一些问题尚待解决。目前第三代的劳拉替尼能较好的克服一些耐药问题，所以临床采用第一代、第二代、第三代的序贯治疗模式。需要注意的是，劳拉替尼并不是一个终极药物，也会有新的耐药机制出现。
恩沙替尼结构类似第二代药，最近更新数据表明在第一代药耐药后，接受恩沙替尼治疗的中位PFS达11.2个月，优于塞瑞替尼。同时恩沙替尼对脑转移效果也较好，颅内ORR为71.4%，颅内病灶的疾病控制率达95.2%。小样本临床研究中，恩沙替尼在阿来替尼耐药后应用也有一定获益，前期的研究也表明恩沙替尼对多种ALK耐药突变如G1269A，F1174，C1156Y等具有活性，这些数据说明恩沙替尼可能改善一些第二代药物耐药的情况。在未来恩沙替尼上市以后，相信会有更多的临床研究探索相关的耐药问题。当前进行的关于脑转移的研究者发起的临床试验，发现恩沙替尼对脑转移也有一定效果。
不同ALK抑制剂对脑转移的疗效是否存在差异
刘俊峰教授：恩沙替尼作为新一代的ALK抑制剂，研究数据表明其对颅内病灶控制率达到90%以上，是否说明恩沙替尼对于颅内转移的NSCLC患者具有明显的优势？不同的ALK抑制剂对脑转移的疗效又是否存在差异呢？
马海涛教授：贝达药业的恩沙替尼从目前数据来看对颅内病灶的疾病控制率可以达到90%以上，令人非常惊喜。在世界肺癌大会(WCLC)和《柳叶刀呼吸病学》杂志上报道的数据来看，在克唑替尼一线治疗失败以后，恩沙替尼对颅内病灶的ORR达到70%，整体的PFS接近10个月。最近更新的数据刚才常教授也提到，颅内病灶的疾病控制率达95.2%，同时整体的PFS已经接近1年（11.2月）。相信恩沙替尼在临床上必定会给脑转移的NSCLC患者带来福音。当然已有药物的脑转移控制情况都各有差异,恩沙替尼上市以后还需要做更多的临床研究来印证相关结果，也希望给更多脑转移的NSCLC患者带来更好的治疗办法。
全程管理，个性化治疗是精准医学时代的核心理念
刘俊峰教授：目前个体化治疗是精准治疗治疗时代的核心理念，根据目前已有的临床数据，应如何确定患者的最优治疗方案？在ALK阳性非小细胞肺癌的全程管理中恩沙替尼具有怎样的优势？
史美祺教授：目前针对ALK阳性NSCLC的治疗有NCCN指南，欧洲ESMO指南和中国的指南。当前在国内初诊检测到ALK融合基因，治疗上可能克唑替尼仍然是首选，因为要考虑到药物的可及性，性价比和医保报销问题。克唑替尼耐药后可以选择第二代ALK抑制剂,包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，布加替尼，后续有第三代的劳拉替尼。患者经过后线治疗有可能取得较好效果。
ALK阳性患者脑转移发生率较高，初诊时约有40%的脑转移，克唑替尼耐药后相当多的比例也是首先出现脑转移，而恩沙替尼就是一个很好的选择。此外，很多的临床研究进行了第二代和第一代药物在一线应用的Ⅲ期头对头比较，并取得不错的疗效。因此国际上包括国内的指南，也推荐了把第二代药作为一线的优选，如阿来替尼中位PFS达到 34.8个月，在未来第二代药物在条件具备的情况下，可能会成为一线最佳的治疗选择。由于ALK抑制剂耐药谱不尽相同，因此实时精准的检测很关键，用于指导医生们的治疗策略。ALK抑制剂的序贯性和总体的排兵布阵是现在需要去思考的一个问题。
作为新一代的ALK抑制剂，恩沙替尼的Ⅱ期临床研究数据非常漂亮。在二线治疗当中，已经显示了可以用于克唑替尼耐药后的治疗，目前有其他的临床研究数据表明阿来替尼耐药以后，恩沙替尼也能使一些患者获益，所以甚至可以将恩沙替尼定义为二代半的ALK抑制剂。目前临床数据表明，克唑替尼耐药以后应用恩沙替尼，其有效率，PFS都不输于已有的第二代ALK抑制剂，在某些方面还有一定的优势。尤其是对颅内转移灶的效果，iORR达到70%,iDCR可以达到95.2%，总体上疗效非常惊人。未来的全球多中心Ⅲ期临床试验一线克唑替尼和恩沙替尼头对头比较，希望也有非常惊艳的数据能展示给广大医生同道们，让患者有更多的机会用上更好的这样一个ALK抑制剂。
马海涛教授：在现在这个时代，单纯的外科手术对于肺癌的治疗是不足的，对患者需要全程管理和精准化治疗。目前在EGFR突变的患者，术后辅助靶向治疗也已经有一些数据，但是在ALK抑制剂的应用方面，还没有看到数据，今后在新辅助和辅助治疗方面还可以做更多的研究。恩沙替尼上市是否可以在新辅方面或术后辅助中开展研究，明确其治疗效果，进而提高患者的总生存时间，这也是大家希望看到的结果。如果能从术前，术后进行全面的探索，可能就能对患者进行较完善的全程管理。
常建华教授：前面有很多数据说明ALK抑制剂的序贯使用是目前最好的选择，化疗在ALK通路上是放在非常后面。现在最长的生存期报道有七年多将近八年的病例，但它是基于每一次肿瘤进展以后做再次活检，从而指导临床医生精准的选择后续用药。此外，现在还有一部分NSCLC治疗后会变成小细胞肺癌，因此需要及时的再次活检。精准诊断是精准治疗的基础，不管是组织活检还是液体活检，期待后续其它更简洁或者更敏感的检测方法。
另外一方面，联合治疗也是大家非常关注的，尤其是针对耐药方面的研究，例如与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用等，未来在这一方面如何能够开发出副作用更轻，疗效更好的靶向药物，以及后续的一些新的方式如联合治疗等，相信在生存方面会获得更好的数据，也提供更多的治疗选择。
苏公网安备32059002004080号
