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IO+抗血管——小细胞肺癌未来潜在的重要治疗策略

2019年11月04日

病例分享：蚌埠医学院第一附属医院赵福友教授

点评专家：中科大附一院安徽省立医院潘跃银教授

小细胞肺癌约占肺癌的15%～20%，其具有独特的生物学行为，恶性程度高于非小细胞肺癌，更易发生复发与转移，治疗预后差。近年来免疫治疗（IO）发展迅速，目前已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，同样在小细胞肺癌的治疗中也取得重大突破。本期来自蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科的赵福友医生带来病例分享，一例小细胞肺癌患者三线接受免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗后，取得不错的临床获益。

赵福友

副教授副主任医师硕士生导师

中华医学会安徽省肿瘤分会委员
安徽省医学会肿瘤内科学分会腹部肿瘤学组成员
安徽省抗癌协会常任理事
安徽省临床肿瘤学会临床专业委员会
安徽省肺癌专业质控中心专家委员会委员
安徽省医疗事故技术鉴定专家库成员
安徽省抗癌协会姑息治疗专业委员会委员
教育部学位与研究生教育发展中心评审专家

病例介绍

患者基本资料

患者男性，58岁，以“间断咳嗽咳痰1月余”为主诉于2017年9月4日首次就诊入院，否认其他慢性疾病、传染病、肿瘤家族史。

辅助检查

2017年9月3日外院胸部CT：左肺门占位，考虑肺癌，左肺上叶气管变窄，建议纤维支气管境检查明确。

2017年9月5日胃泌素释放肽前体（ProGRP）：1930.46 pg/mL。

2017年9月7日气管镜活检病理示：（左上叶固有段）小细胞肿瘤，倾向于小细胞癌。

2017年9月8日液基薄层细胞学检查示：找到小细胞型癌细胞。

初始诊断：左肺小细胞肺癌 T4N0M0 ⅢA期（局限期）。

患者胸部CT（2017年9月3日）

治疗经过

一、2017年9月11日开始给予依托泊苷+顺铂化疗4周期，末次化疗时间2017年11月25日。2018年1月3日开始于本院放疗科放射治疗，放疗计划PGTV6282，54GY,30F,放疗至44Gy/22F后患者放弃治疗。因患者既往行EP方案化疗消化道反应明显，2018年2年24日调整方案为依托铂苷+卡铂化疗4周期。2018年7月14日复查头部MRI示左侧额叶及右侧半卵圆中心异常强化灶，结合病史，考虑转移，与老片比较疾病进展，无进展生存期（PFS）为10个月。

患者胸部CT（2018年7月14日）

患者头部MRI（2018年7月14日）

二、2018年7月18日、8月22日行替莫唑胺（250mg，d1-5，q4w）+安罗替尼（12mg，d1-14，q3w）方案治疗2周期。2018年9月17日胸部+上腹部CT平扫+增强示：左上肺占位伴阻塞性改变，肝右后叶血管瘤，肝内多发囊肿，双肾小囊肿。与老片比较疾病部分缓解（PR）。2019年2月14日，复查胸部CT平扫+增强示：左上肺门旁占位伴阻塞性改变，右前心膈角区结节影；头颅MRI平扫+增强示：两侧大脑半球多发异常信号影伴强化。考虑疾病进展，PFS2为7个月。

患者胸部CT（2018年9月17日）

患者影像学资料（2019年2月14日）

三、2019年2月16日开始给予伊立替康+特瑞普利单抗+安罗替尼治疗。2019年5月15日复查胸部CT平扫＋增强示：左肺门增大伴阻塞性改变，左肺上叶小结节。疗效评价为部分缓解。5月7日复查头部MRI示双侧额叶及右侧枕叶多发结节状异常信号伴强化，8月24日再次复查头部MRI示左侧额叶内小圆形异常强化灶。颅内病灶部分缓解。末次随访时间为2019年10月15日，患者ECOG 评分1分，无肿瘤进展证据，生活质量良好，目前在行全脑放疗，PFS3＞8个月。

患者胸部CT（上：2019年2月14日；中：5月15日；下：8月24日；疗效PR）

患者头部MRI（上：2019年5月17日；下：8月24日；颅内疗效PR）

小结

患者中年男性，初诊为左肺小细胞肺癌 T4N0M0 ⅢA期（局限期）,一线系统接受4周期EP方案化疗后，给予放疗，但放疗流程未完成，患者放弃继续接受放疗，后续再给予4周期EC方案化疗。患者疾病进展出现脑转移，PFS1=10个月。二线给予替莫唑胺+安罗替尼治疗，PFS2=7个月。三线给予伊立替康+特瑞普利单抗+安罗替尼治疗，肺部和颅内疗效评价均为PR，末次随访时间为2019年10月15日，PFS3＞8个月，患者总生存时间超25个月。

患者治疗经过

潘跃银

教授主任医师博士生导师

中科大附一院安徽省立医院
江淮名医
中科大附一院肿瘤学科建设委员会主任
肿瘤教研室主任
安徽省肿瘤医院副院长
药物临床研究机构执行主任
安徽省肿瘤质量控制中心副主任
中国临床肿瘤协会理事
中国临床肿瘤协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会常委
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
中国临床肿瘤协会免疫专家委员会委员等
安徽临床肿瘤学会候任理事长
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员

专家点评

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，小细胞肺癌约占15%～20%。小细胞肺癌具有独特的生物学行为，其恶性程度高于非小细胞肺癌，更易发生复发与转移，故小细胞肺癌患者生存期显著短于非小细胞肺癌，根据AJCC（American Joint Committee on Cancer）第7版肿瘤分期手册2010年报道的对2664例小细胞肺癌患者荟萃分析的结果显示：Ⅰ期小细胞肺癌患者5年生存率约为50%；Ⅱ期约为25%；Ⅲ期降至10%左右；而Ⅳ期不足3%。

小细胞肺癌的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，主要基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位。AJCC TNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者。在VALG二期分期法中，局限期定义为：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内。广泛期为：病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。美国NCCN治疗小组建议小细胞肺癌分期采取AJCC TNM分期方法与VALG 二期分期法相结合。具体为，局限期：AJCC（第 7版）Ⅰ～Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以使用明确的放疗剂量安全治疗；排除T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。广泛期：AJCC（第7版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b），或者 T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受放疗计划中。

在治疗上，依托泊苷联合铂类是局限期小细胞肺癌一线治疗的经典方案，同时研究显示，加用胸部放疗可提高局限期患者的生存期，胸部放疗应在化疗的第1～2个周期尽早介入，同步放化疗为标准治疗。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。

近年来免疫治疗发展迅速，目前已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，同样在小细胞肺癌的治疗中也取得重大突破。从2018年世界肺癌大会（WCLC）上IMpower133研究结果公布，到今年WCLC上，CASPIAN研究结果公布，免疫治疗联合化疗为广泛期小细胞肺癌的一线治疗带来突破，成为新的治疗选择。同时在小细胞肺癌的后线治疗中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗先后被美国FDA批准用于小细胞肺癌的三线及以上治疗。

整体而言，免疫单药治疗的有效率并不令人满意，因此免疫治疗与其他治疗方式的联合是当前探索的重点。免疫联合化疗在小细胞肺癌治疗中带来突破，双免疫联合治疗也有相关研究数据，此外免疫联合抗血管生成治疗同样也极具前景。免疫检查点抑制剂和其作用靶点均处于肿瘤微环境（TME），抗血管生成治疗药物能够促进肿瘤血管正常化，研究显示肿瘤血管正常化能够提升组织灌注和免疫细胞对肿瘤的浸润，提升IO的效果，同时免疫细胞功能的激活/免疫重编程也能反过来作用肿瘤血管，使其正常化。因此，肿瘤血管正常化和免疫重编程具有相互协同作用，能够通过改善TME而进入相互增强的良性循环。在晚期非小细胞肺癌的临床试验中，免疫治疗与抗血管生成治疗联合具有协同效应已经得到验证。

回顾本案例，患者经放化疗后进展，同时出现脑转移，三线接受伊立替康+特瑞普利单抗+安罗替尼治疗后，疗效PR，目前PFS3超过8个月。同时在治疗过程中患者耐受性良好，不良反应可控，为患者带来切实的临床获益。IO+抗血管或可成为小细胞肺癌未来重要的治疗选择，值得我们进一步探索，开展相关的临床试验。