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创新、优化、提升——ESMO归来，范云教授谈DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移和FLAURA研究

2019年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移，也一直是临床诊疗的难点。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授牵头进行的一项DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移的研究(摘要编号：479O)入选大会口头报告。此外，本次ESMO大会还公布了大名鼎鼎的FLAURA研究的总生存时间（OS）结果。2019年辽宁省肺癌精准医疗高峰论坛上对于近期的研究进展做了进一步的梳理和分享，【肿瘤资讯】特别邀请范云教授，对DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移的研究和FLAURA研究进行解读。

范云

教授、主任医师、博士生导师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委

创新亮点——DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移

范云教授：中枢神经系统（CNS）转移在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中很常见，在初诊的NSCLC患者中，CNS转移的发生率为15%～20%，30%～40%的患者在治疗过程中会发生CNS转移，尤其是驱动基因阳性的患者，如EGFR突变阳性或ALK阳性的人群发生CNS转移的比例可能更会高达40%～60%。

根据以上数据，大家会有几个关心的问题。第一，为什么有的患者会出现CNS转移，有的患者不会出现CNS转移？第二，那些出现CNS转移的患者，他们的基因有什么样的改变？这几年，我们一直在进行CNS转移转化研究和临床研究的相关工作。在2016年的世界肺癌大会（WCLC）上，我们进行了一项口头报告，对于出现脑膜转移的人群，取其脑脊液样本，研究脑膜转移灶与原发灶相比，出现了哪些基因突变。我们发现，如果患者出现脑膜转移，其脑膜转移灶与原发灶相比，在基因层面确实会有一些差异，这些基因突变主要表现为细胞周期相关的DNA损伤修复系统（DDR）通路或PI3K通路相关的突变。但是这项研究结果公布后，并不能解决我们真正的问题，即到底什么原因可能导致脑膜转移。这是我们一直没有得到解决的问题，也是一直比较关心的问题。

随后我们开展了一项DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移的研究，并在今年ESMO大会上进行了口头报告(摘要编号：479O)。以往认为，脑可能是肺癌患者肿瘤细胞的庇护所，所以肺癌患者容易出现CNS转移，但是除了这个因素以外，易出现CNS转移的患者是不是在分子层面或其他层面有所差异？为了解决这个问题，我们设计了这项研究。研究主要入组3组晚期肺癌患者，第一组为伴有脑转移的患者；第二组为伴有脑膜转移的患者；第三组为对照组，在整个疾病过程中经脑部磁共振检查未出现CNS转移的患者，这组患者所有的临床条件基本上与第一、二组患者是匹配的，并且进行着非常好的随访和检查。对于第一组脑转移患者，我们通过脑部手术收集其脑组织样本以及原发灶样本；对于经细胞病理学确诊的第二组脑膜转移患者，我们收集其脑脊液以及原发灶样本；对于第三组无CNS转移的患者，我们收集其原发肿瘤样本。我们想从两个维度看看到底什么因素可能与CNS转移的发生相关，第一个维度从基因层面，进行大Panel基因检测；第二个维度从DNA甲基化层面，进行DNA甲基化状态的检测。

从基因层面上，我们可以看到，无论是脑转移患者的样本还是脑膜转移患者的样本，其基因变异状态总体而言与原发灶的差异是不大的，这也就意味着通过基因变异的检测和分析似乎无法找出更容易发生CNS转移的肺癌人群。根据以往的研究报道，DNA甲基化检测总体的敏感性会更好一些。从DNA甲基化层面的角度来看，CNS转移患者的转移灶样本所检测到的甲基化状态与原发灶存在明显的差异，我们把这些差异叫作甲基化区域（blocks）。分别分析脑转移组与无CNS转移组、脑膜转移组与无CNS转移组的blocks是否存在交集，最后我们发现，16个blocks可能与CNS转移有相关性,其中的15个blocks，在CNS转移患者中具有特异性，而在无CNS转移患者中是测不到的，所以我们认为这15个blocks可能与CNS转移具有相关性。进一步的预测分析显示，这15个blocks对CNS转移有非常明显的预测效应。

综上，在基因层面，我们没有发现与CNS转移相关的非常明确的一些基因改变，但是在DNA甲基化层面，我们发现与CNS转移相关的一些因素。本研究尚存一定的局限性，还需对CNS转移相关的15个blocks进行独立样本队列的进一步验证，如果能得到验证，本研究就会更加完整。在我们之前，还没有一项研究能够从基因层面或DNA甲基化层面，证实哪些因素与CNS转移存在相关性，所以我们的发现非常具有创新性，也是本研究的最大亮点。

FLAURA研究和CTONG 1509研究证明EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗可以进一步优化

范云教授：在今年ESMO大会上，关于EGFR突变方面有两项研究引起了大家的关注。第一项研究就是FLAURA研究，该研究在两年前就报道了无进展生存（PFS）的数据，奥希替尼与标准第一代EGFR TKI比较，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的PFS达到18.9个月。大家一直在关心并猜测FLAURA研究中奥希替尼的OS会不会和标准第一代EGFFR TKI有差异？如果有，差异会有多显著？经过了两年的等待，答案终于在今年ESMO大会上揭晓，FLAURA研究奥希替尼的OS达到38.6个月，明显优于对照组的31.8个月，具有显著性差异。第二项研究是广东省人民医院吴一龙教授及其团队的CTONG 1509研究，从这项研究我们可以看到，贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）的“A+T”方案在EGFR突变阳性晚期NSCLC的中国人群中，同样比厄洛替尼单药治疗的PFS更长，联合组的PFS为18.0个月。

这两项研究分别从两个层面说明EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗可以得到进一步优化。第一个优化是指，FLAURA研究中更新一代的EGFR　TKI奥希替尼不但使患者的PFS得到延长，也使OS有显著的改善，所以奥希替尼目前是EGFR突变阳性晚期NSCLC标准一线治疗的选择。吴院长的CTONG 1509研究也告诉我们，“A+T”方案在中国人群也能得到阳性结果，这将有助于“A+T”联合治疗模式在中国用于临床的批准，但是我们还需耐心等待。所以我觉得这两项研究是今年ESMO大会上最重要的研究。

对于EGFR突变晚期NSCLC，FLAURA研究之后仍有很多探索的方向和提升的空间

范云教授：EGFR靶点是我们最早发现，也是中国人群最常见的靶点。目前我们从FLAURA研究中看到，如果应用奥希替尼作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗，可以达到18.9个月的PFS和38.6个月的OS。那么接下来大家都关心的问题就是能不能锦上添花。从我个人的理解，我觉得好上更好的可能性是有的，但是研究策略需要改变。

第一，以往我们总是把第一代EGFR TKI作为标准治疗，所以联合治疗的研究基本基于第一代EGFR TKI与抗血管生成药物或化疗的联合。从目前可以看到，第三代EGFR TKI的疗效超越了第一代药物，所以在以后的研究中，我认为将第三代EGFR TKI作为基准线，在这个基础上研究联合治疗会比现在的标准第一代EGFR TKI更好。第三代EGFR TKI奥希替尼与抗血管生成药物的联合治疗，目前已经有一项Ⅱ期临床研究在进行；将奥希替尼联合化疗，是否能让患者的疗效进一步提升？这些都是值得研究的方向。

第二，精准医学虽然提出了很多年，但是我觉得还有很多方面需要进一步强化，让我们的医疗行为能够更加精准化。我相信不是所有的患者都需要在一线治疗联合抗血管生成药物或化疗，怎么样才能识别那些真正能从联合治疗中获益的人群，哪些人群使用EGFR TKI单药即可，所以精准化依然是未来研究的方向。

第三，目前有一些研究认为分子的基因改变或共突变将导致患者接受EGFR TKI治疗的疗效不佳，所以未来也会针对这部分人群进行研究，提升他们对EGFR TKI治疗的有效性及疗效。有了这些方面的研究之后，我们才能够让所有EGFR突变晚期NSCLC患者都得到更好的治疗。关于EGFR突变晚期NSCLC患者，我们还有很多的工作要做，也有很多提升的空间。