2019年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，默沙东公司PD-1免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）单药用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、PD-L1表达≥1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的上市申请已完成审批，并进入制证阶段，意味着帕博利珠单抗单药肺癌一线治疗适应证在中国获批。
帕博利珠单抗是全球范围内，在美国FDA获批适应证最多的药物，当前已经获批了22个适应证，横跨各大瘤种。在NSCLC领域，基于Ⅲ期KEYNOTE-024研究结果，2016年10月25日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者。
后续Ⅲ期KEYNOTE-042研究结果的公布，美国FDA进一步拓展了帕博利珠单抗的适应证，于2019年4月11日批准用于一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1表达≥1%的局部晚期或转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者。除此之外，基于KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究结果，帕博利珠单抗联合化疗也先后被美国FDA批准用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞状和鳞状NSCLC一线治疗。
KEYNOTE-042研究确立帕博利珠单抗单药一线治疗地位
本次帕博利珠单抗单药一线治疗适应证的获批，同样是基于Ⅲ期KEYNOTE-042研究结果。KEYNOTE-042研究旨在EGFR/ALK阴性、PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC中，比较一线帕博利珠单抗单药和传统含铂双药化疗的疗效和安全。患者按1∶1随机分组，接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）治疗最多35周期，或紫杉醇/培美曲塞+卡铂最多6周期，后续可选择培美曲塞维持治疗（仅限非鳞NSCLC）。研究的主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的总生存期（OS）；次要终点包括PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）和TPS≥1%人群中的安全性[1]。
KEYNOTE-042研究设计
研究共纳入1274例患者，其中帕博利珠单抗单药组637例，化疗组637例。数据截止2018年2月26日，研究结果显示，在TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%人群中，相比传统化疗，帕博利珠单抗单药显著改善患者的OS（图1）。
图1 KEYNOTE-042研究主要终点分析
在既定的探索性亚组分析，PD-L1 TPS=1～49%人群中，两组的OS相似，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为13.4个月和12.1个月（HR=0.92，95%CI 0.77～1.11）。
ORR分析显示，帕博利珠单抗单药对比化疗的ORR更高：在TPS≥50%人群中，两组ORR分别为39% vs 32%；在TPS≥20%人群中，两组ORR分别为33% vs 29%；在TPS≥1%人群中，两组ORR相当，均为27%。
图2 KEYMOTE-042研究ORR分析
帕博利珠单抗单药对比传统化疗还可以显著延长缓解持续时间（DoR），在TPS≥1%的患者，帕博利珠单抗的中位DoR为20.2个月，化疗组为8.3个月，帕博利珠单抗组为化疗组的2.4倍（图3）。
图3 KEYNOTE-042研究DoR分析
安全性分析显示，帕博利珠单抗具有更好的安全性，相比化疗组，帕博利珠单抗单药组治疗相关不良事件的发生率更低，分别为63%和90%；3～5级不良事件发生率，两组分别为18%和41%；帕博利珠单抗组免疫相关不良事件和输液反应发生率也较低，且大多数不良反应为1～2级。
KEYNOTE-042研究证实，在EGFR/ALK野生型、PD-L1 TPS≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者中，相比化疗，帕博利珠单抗单药可以显著延长患者的OS，同时具有更好的安全性。KEYNOTE-042研究以OS作为主要终点，进一步确立了帕博利珠单抗单药用于PD-L1高表达患者的一线治疗地位，且为PD-L1相对低表达患者，也提供了一个合理的治疗选择。
一线帕博利珠单抗单药为驱动基因阴性NSCLC患者带来长期生存
免疫治疗具有长期获益、延迟反应、拖尾效应等特点，为部分患者带来长期生存。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-001研究5年随访数据重磅公布（图4）。在初治的PD-L1 TPS≥1%的患者，接受帕博利珠单抗单药一线治疗的5年OS率达到23.2%，同时在PD-L1 TPS≥50%的患者中，5年OS率更是高达29.6%。对于经治患者中，帕博利珠单抗5年OS率达到15.5%[2]。
图4 KEYNOTE-001研究5年随访数据
在今年世界肺癌大会（WCLC）上，Ⅲ期KEYNOTE-024研究的3年随访数据同样证实了一线帕博利珠单抗单药所带来的长期获益。在化疗组有64.9%的患者交叉接受了帕博利珠单抗治疗的情况下，帕博利珠单抗单药对比化疗仍可以为患者带来持久的长期OS获益。两组的中位OS分别为26.3和14.2个月（HR=0.65，95%CI 0.50～0.86，P=0.001），3年的OS率，两组分别为43.7%和24.9%（图5）[3]。
图5 KEYNOTE-024研究3年OS数据
KEYNOTE-042中国研究：帕博利珠单抗单药一线治疗为中国患者带来更好获益
既往的研究报道显示，免疫治疗在东西方人群中存在一定的差异，帕博利珠单抗单药一线治疗能否为中国患者带来更好的获益呢？在2019年世界肺癌大会上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-042中国研究结果，数据显示，一线帕博利珠单抗单药在中国患者中有更好的疗效和安全性[4]。
数据截至2018年9月4日，中位随访时间11.3个月，主要终点OS分析，对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，帕博利珠单抗单药均显著优于化疗。在PD-L1 TPS≥50%人群中，两组中位OS分别为20.0个月和14.0个月（HR=0.62,95%CI 0.38～1.00）；TPS≥20%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.62,95%CI 0.41～0.95）；TPS≥1%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.65,95%CI 0.45～0.94）。
更令人值得关注的是，在PD-L1 TPS=1～49%人群中，帕博利珠单抗组同样显著优于化疗组，两组中位OS分别为19.9个月和10.7个月（HR=0.69,95%CI 0.40～1.20）。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥1%中国患者在疗效上保持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 1～49%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗（图6）。
安全性分析显示，帕博利珠单抗安全性更优，两组3～5级的药物相关不良事件发生率分别为17%和68%。一线帕博利珠单抗单药有望为更多的中国患者带来chemo-free和长期生存。
图6 KEYNOTE-042全球研究和中国研究OS数据汇总
帕博利珠单抗是最早也是目前为止，唯一获批单药用于驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线治疗的免疫检查点抑制剂。随着帕博利珠单抗在国内一线治疗适应证的获批，将为更多不能耐受化疗或者拒绝化疗，且PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者带来新的治疗选择，临床意义不言而喻。
1.Mok TSK,Wu YL,Kudaba I,et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated,PD-L1-expressing,locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-042):a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J].Lancet，2019，393(10183):1819-1830.
2.Garon EB,Hellmann MD,Rizvi NA,et al.Five-year overall survival for patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with pembrolizumab:results from the phase I KEYNOTE-001 study[J].J Clin Oncol,2019,2:JCO1900934.
3.Reck M,Rodríguez-Abreu D,Robinson AG,et al.KEYNOTE-024 3-year survival update:pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA14.01.
4.Wu YL,Zhang L,Fan Y,et al.KEYNOTE-042 China study:first-line pembrolizumab vs chemotherapy in Chinese patients with advanced NSCLC with PD-L1 TPS≥1%[EB/OL].WCLC 2019,abstract MA11.02.
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