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【2019 ESMO】奥希替尼治疗EGFR exon 20ins突变NSCLC再添新证

2019年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR 20号外显子插入突变（exon 20ins）一直以来都是临床上较为棘手的突变类型。既往研究显示，第一、二代EGFR TKI对EGFR exon 20ins的疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。探索更为有效的EGFR exon 20ins的治疗方案，一直以来也是临床研究关注的要点之一。本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及前不久中山大学肿瘤医院张力教授团队发布的奥希替尼治疗EGFR exon 20ins的研究，为临床带来新的曙光。

非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR罕见突变约占所有EGFR突变的15%～20%，其中50%以上的罕见突变位于EGFR 20号外显子（exon 20），又以EGFR exon 20ins最为常见，约占整体EGFR突变的4%左右。

然而，既往研究分析显示，EGFR exon 20ins的治疗情况并不理想。本届ESMO发布的一项奥希替尼治疗EGFR exon 20ins的研究引起大家关注。前不久我们也报道了2项由中山大学肿瘤医院张力教授团队发表的奥希替尼治疗EGFR exon 20ins的研究。让我们一起来看下TKI治疗EGFR exon 20ins的研究之路。

第一、二代EGFR TKI治疗EGFR exon 20ins突变疗效有限

当前美国FDA批准的第一、二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）治疗EGFR exon 20突变的总体客观缓解率（ORR）较低，约为8%左右。对LUX-Lung 2、3、6三项临床试验的分析研究显示，接受阿法替尼一线治疗的600例患者中，75例（12％）具有EGFR罕见突变，其中23例为exon 20ins突变。23例exon 20ins患者接受阿法替尼一线治疗的ORR为8.7%（1.1-28；n=2）,中位PFS为2.7个月（1.8-4.2），中位OS为9.2个月（4.1-14.2）。提示阿法替尼对exon 20ins突变的疗效有限，并非理想选择。

在MD Anderson数据库中，对比EGFR exon 20ins和整体EGFR敏感突变患者接受相同EGFR TKI治疗的疗效，结果显示，EGFR exon 20ins突变患者的无进展生存期（PFS）显著更短（mPFS 2个月 vs 14个月）。临床上，这类患者亟需有效药物。

2019 ESMO新证：奥希替尼作为二线及后线治疗EGFR exon 20ins患者的疗效(ESMO编号1529P)

作为第三代口服、高效、不可逆的EGFR TKI，奥希替尼对EGFR和EGFR T790M突变具有选择性，并已被批准用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗。奥希替尼对EGFR exon 20ins的体外模型具有活性，但尚未对其进行前瞻性临床研究验证。这项来自韩国癌症研究组（LU17-19）的一项多中心Ⅱ期临床试验，旨在评估奥希替尼在标准化疗失败后EGFR exon 20ins的NSCLC患者中的疗效（临床试验编号NCT03414814）。

研究入组15例接受奥希替尼治疗的EGFR exon 20ins患者，其中3例（20%）为二线治疗、12例（80%）为三线及以上的治疗。患者中位年龄61岁，女性患者占66.7％。其中，46.7%（n=7）患者达到疾病稳定(SD)。3例在M766、A767和未知位点出现EGFR exon 20ins的患者，在数据截止时仍在接受奥希替尼治疗（SD：12个月、7个月和7个月）。患者的中位PFS为3.5个月(95% CI 1.6个月-未达到)，中位OS未达到（1年OS率为56.3％），6个月时的疾病控制率（DCR）为31.1％。

此项研究纳入的患者接受奥希替尼治疗均为后线治疗，80%的患者更是三线及以上的治疗。即便如此，此项研究中患者的PFS达3.5个月，1年OS率达到了56.3%，目前研究仍在进行中，值得我们关注其后续的OS结果。

张力教授团队奥希替尼治疗EGFR exon 20ins初步研究结果喜人

近期，我国中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队在BMC Cancer发表的一项临床研究，证实了第三代TKI奥希替尼单药可有效治疗EGFR 20ins突变。研究共纳入6例患者，2例患者接受奥希替尼一线治疗，其他均为二线及以后的治疗，且其中2例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。结果显示，4例（67.7％）获得部分缓解（PR），2例（33.3％）获得SD，DCR高达100%，安全性良好，未见≥3级的不良事件，为EGFR 20ins突变NSCLC患者提供了治疗选择。

另一项近期发表于《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）的国内病例显示，奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20ins突变NSCLC患者有效。在患者初始标准化疗6周期（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗后出现进展，使用奥希替尼联合西妥昔单抗治疗，肺部原发灶和转移灶缩小并达到PR，患者PFS大于5个月。

奥希替尼及其他新药研究是否能给EGFR 20ins突变NSCLC患者带来更多希望？

除此之外，当前在开展的针对EGFR exon 20ins研究的新药还有Poziotinib（波奇替尼）、TAK-788等。今年发布的几项奥希替尼治疗EGFR exon 20ins突变NSCLC的研究显示出了很好的治疗潜力。期待随着更大样本、更多治疗研究的开展，我们能够看到更多、更好的数据。从而为这类患者生存获益的改善提供更好的治疗选择。

参考文献

1. Heymach J. New Options for EGFR Exon 20 and HER2 Mutations.2019 ASCO.

2. Tae Min Kim. 1529P - Phase II study of osimertinib in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutation: A multicenter trial of the Korean Cancer Study Group (LU17-19).2019 ESMO.

3. Yang JC, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6[J]. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.

4. Fang W, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

5. Fang W et al. A Patient with EGFR Exon 20 Insertion-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Responded to Osimertinib plus Cetuximab Combination Therapy[J]. J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):e201-e202.

6. https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/poziotinib-shows-promise-in-hard-to-treat-nsclc-exon-20-mutations.

7. Pasi Janne. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.2019 ASCO.