非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR罕见突变约占所有EGFR突变的15%～20%，在罕见突变中，以EGFR 20号外显子插入突变（exon 20ins）最常见，约占整体的4%左右，同时也占所有EGFR 20号外显子突变（exon 20）的50%左右。目前美国FDA批准的TKI在治疗EGFR exon 20突变时，其总缓解率（ORR）较低，约为8%左右。在MD Anderson数据库中，对比EGFR exon 20突变和经典突变患者接受相同EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的疗效，结果显示，EGFR exon 20ins突变患者的无进展生存期（PFS）显著更短，两组患者的中位PFS分别为2个月和14个月。临床上，这类患者亟需有效药物。
韩国癌症研究组（LU17-19）的一项多中心Ⅱ期临床试验(ESMO编号1529P)
背景
奥希替尼是一种口服，高效，不可逆的EGFR TKI，对EGFR和EGFR T790M突变具有选择性，并已被批准用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗。EGFR exon 20ins占所有EGFR突变的4％，并且通常对EGFR TKI具有抗性。尽管奥希替尼对EGFR exon 20ins的体外模型具有活性，但尚未对其进行前瞻性临床研究。这项Ⅱ期研究旨在评估奥希替尼在标准化疗失败后的EGFR exon 20ins的NSCLC患者中的疗效（临床试验编号NCT03414814）。
方法
患者每日口服一次奥希替尼80mg，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性而停药或无临床获益。研究的主要终点是根据1.1版实体瘤疗效评价标准（RECIST）研究者评估的ORR。 次要终点是安全性，PFS，总生存期（OS）和缓解持续时间。
结果
根据Simon’s Minimax两阶段设计(P0=0.10, P1=0.30; α = 0.05, β = 0.20)，在2018年1月至2019年2月期间，15例患者在第一阶段接受了奥希替尼治疗，其中3例（20%）接受二线治疗、12例（80%）接受三线及以后的治疗。患者的中位年龄为61岁，女性患者占66.7％。46.7%的患者达到疾病稳定(SD)。三例在M766、A767和未知位点出现EGFR 20外显子插入突变的患者，在截止时仍在接受奥希替尼治疗（SD分别为12、7和7个月）。患者的中位PFS为3.5个月(95% CI 1.6-未达到)，中位OS未达到（1年OS率为56.3％），6个月时的疾病控制率（DCR）为31.1％。最常见的不良事件（AE）是恶心（20％），呕吐（20％），贫血（13.3％）和发烧（13.3％）。
此项试验纳入的患者接受的奥希替尼治疗均为后线治疗，80%的患者更是三线及以后的治疗。治疗线数的靠后，导致了目前我们所看到的生存数据不是非常理想。即便如此，此项研究患者的1年OS率也取得了不低的56.3%，目前研究仍在进行中，我们值得关注其后续的OS结果。那么其他TKI药物三线治疗EGFR突变晚期NSCLC时获得的OS结果如何，对于EGFR exon 20ins突变晚期NSCLC患者的前线治疗疗效又如何呢？且和小编一起回顾以下两项研究。
安罗替尼三线治疗晚期NSCLC
一项由上海交通大学附属胸科医院韩宝慧教授牵头的Ⅲ期临床研究ALTER 0303研究，旨在评价安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的疗效和安全性。结果显示，安罗替尼组的OS长于安慰剂组（9.6个月 vs. 6.3个月，P=0.0018），但无统计学差异；在PFS（5.4个月 vs. 1.4个月，P<0.0001）、ORR（9.2% vs. 0.7%，P<0.0001）和DCR（81.0% vs. 37.1%，P<0.0001）等次要终点上均显著优于安慰剂组。亚组分析其中138例EGFR突变阳性的患者，相比于安慰剂组，安罗替尼组的OS可达10.7个月，可将死亡风险下降41%，风险比（HR）为0.59（95%CI：0.37-0.93，P=0.0227），但也无统计学差异；PFS可达5.57个月，可将疾病进展风险下降71%，HR为0.29（95%CI：0.22-0.39，P<0.0001）。此项研究虽未对患者的EGFR突变类型进行亚组分析，同样可以看到，使用TKI药物对EGFR突变阳性NSCLC的患者进行三线治疗，其OS虽然有临床改善，但延长并不显著，因此后线的靶向治疗对于患者的疗效和OS疗效受限，前线应用方可使患者的获益最大化。
阿法替尼一线治疗EGFR exon 20ins突变晚期NSCLC
一项LUX-Lung 2、3、6的研究后分析显示，在这三项试验中，接受阿法替尼一线治疗的600例患者中，有75例（12％）患者具有EGFR罕见突变，其中23例为exon 20ins突变。23例患者中，其中2例治疗后达到ORR（8.7%, 1.1–28.0），中位PFS达2.7个月（1.8-4.2），中位OS达9.2个月（4.1-14.2）。可以发现，使用阿法替尼一线治疗EGFR exon 20ins突变NSCLC的中位PFS，不及本次ESMO公布的奥希替尼三线治疗的PFS，奥希替尼的疗效更佳。
EGFR 20ins突变NSCLC的治疗新方向
近期，我国中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队在BMC Cancer发表的一项临床研究，证实了第三代TKI奥希替尼单药可有效治疗EGFR 20ins突变。研究共纳入6例患者，2例患者接受奥希替尼一线治疗，其他均为二线及以后的治疗，且其中2例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。结果显示，4例（67.7％）获得部分缓解（PR），2例（33.3％）获得SD，DCR高达100%，安全性良好，未见≥3级的AE，为EGFR 20ins突变NSCLC患者提供了治疗选择。
另一项近期发表于Journal of Thoracic Oncology的国内病例显示，奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20ins突变NSCLC患者有效。在患者初始标准化疗6周期（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗后出现进展，使用奥希替尼联合西妥昔单抗治疗，肺部原发灶和转移灶缩小并达到PR，患者PFS大于5个月。
此外，ZENITH20 Ⅱ期试验证实Poziotinib（波奇替尼）单药治疗EGFR 20ins突变NSCLC有效，ORR为55%。美国临床肿瘤学会(ASCO)上报道的TAK-788后线治疗EGFR 20ins突变NSCLC，ORR为43%。以上几项研究，无疑给EGFR 20 ins突变NSCLC患者的治疗提供了极具潜力的新方向。
目前，对于EGFR exon 20ins突变NSCLC患者，已经有了具有较高活性的TKI类药物,包括波奇替尼、TAK-788等，虽然早期的研究显示出有前景的疗效，但相比于FLAURA研究中奥希替尼一线治疗EGFR突变患者达到18.9个月的PFS，这类患者的PFS仍相对较短。今年的几项奥希替尼治疗EGFR exon 20ins突变NSCLC的研究也显示出了很好的治疗潜力，相信随着更大样本、前线治疗的研究的进行，这类患者的OS将逐渐延长，获益将越来越多。
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