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如日方升——信迪利单抗联合化疗在一例晚期胃癌患者中的新探索

2019年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一， 2018年中国癌症最新数据报告显示在全身肿瘤中胃癌发病率位列第3，死亡率位列第2，严重威胁人民的健康与生命。目前胃癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗及分子靶向治疗等，药物治疗是晚期胃癌的主要治疗手段，但化疗药物的疗效似乎已达到平台期，传统分子靶向治疗进展相对缓慢。肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗方法，是当前的研究热点，人们也寄希望于免疫治疗能进一步提高胃癌的疗效。

病例介绍

病情介绍

患者，女，59岁，2018年12月行胃镜检查示：胃窦部充血水肿，前壁见一直径约2.5 cm溃疡隆起型新生物，病理活检查见癌细胞。2018年12月19日于外院手术，术中查见胃周及腹腔淋巴结多发转移，无法行根治性切除，改为行姑息性远端胃大部分切除术，术后病理：（胃部）腺癌，HER-2（1+），（胃周淋巴结）查见转移性腺癌（3/5）。2019年1月28日入院复查CT示：胃癌远端胃大部切除术后；左颈部、锁骨上窝、左腋窝及纵隔内、腹腔及腹膜后多发小及增大淋巴结，部分系转移灶。

治疗经过

分别于2019年1月30日、2月27日行第1、2周期SOX化疗，方案为：奥沙利铂180 mg 静脉滴注d1+替吉奥50 mg口服bid d1~14，Q3W。２周期后复查CT，病灶较前相仿，无明显变化，调整奥沙利铂的剂量。2019年3月26日、4月26日予以奥沙利铂200 mg静脉滴注d1+替吉奥 50 mg口服bid d1~14化疗第3、4周期。4周期后，患者主动要求进行免疫治疗，经讨论后，决定选用信迪利单抗＋SOX方案化疗。于2019年6月3日~8月1日行第5~7周期治疗，第5周期方案为：信迪利单抗200 mg静脉滴注d0；奥沙利铂 200 mg静脉滴注d1 +替吉奥50 mg口服bid d1~14 。第6周期患者自述静脉化疗反应大，要求仅口服替吉奥单药化疗，目前已行3次免疫治疗+化疗，拟继续治疗。

疗效评价：SOX化疗３周期后4周期前与免疫联合化疗3周期后复查CT对比结果：（左图为SOX３周期后4周期前CT影像）。

总结

患者为胃癌伴左侧颈淋巴结、左侧腋窝、纵隔淋巴结、腹膜、腹腔淋巴结多发转移的姑息术后病人，治疗方案应参考晚期一线治疗方案。对于HER-2检测阳性的患者，应首选靶向药物曲妥珠单抗联合化疗，但本例患者HER-2检测为阴性，因此，不能使用曲妥珠单抗作为联合药物。CSCO指南指出，对于中国胃癌晚期患者的一线用药，更多推荐氟尿嘧啶类药物和铂类药物的两药联合方案。并且，氟尿嘧啶衍生物替吉奥的药代动力学不受患者是否已经接受胃癌手术的影响。有研究显示，相较卡培他滨，替吉奥在亚洲人群中副反应相对较小，因此，化疗选用SOX方案不失为一种比较理想的选择。目前，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌中展示出良好的效果，众多的临床试验正在如火如荼地展开，并且逐渐由后线向一线治疗方案推进。本案例中，患者在3周期SOX方案治疗后，效果一般，转移性淋巴结较前并无明显缩小趋势，在行3周期免疫联合化疗方案后，可以看出，转移部位淋巴结得到明显缓解，效果十分明显。

专家点评

点评专家：四川省肿瘤医院金永东教授

胃癌是全世界第5大恶性肿瘤，也是我国最常见的恶性肿瘤之一。迄今为止，胃癌的治疗仍以手术为主。不同的国家和地区，由于胃癌的早期诊断率不同，术后的5年生存率也不相同。在我国，约50%的患者就诊时已经属于晚期或局部晚期，失去了根治性手术的机会，这种患者的预后很差，中位生存期仅8~13个月。即使患者接受根治性手术，术后局部复发和远处转移率仍然达到20%~60%。因此，化疗仍然在胃癌治疗中占据着重要的地位。

氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类是晚期胃癌的主要化疗药物。通常一线化疗方案，以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和（或）紫杉类组成两药或者三药化疗方案。在中国，更多推荐氟尿嘧啶类和铂类药物的两药联合方案。对于体力状况好且肿瘤负荷较大的患者，可以考虑三药联合方案。

近年来，免疫治疗发展迅猛，基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已分别在日本和美国获批晚期胃癌三线治疗适应证。

2019年发表在Annals of Oncology杂志上的 ATTRACTION-4研究的第1阶段（Ⅱ期研究）评估了纳武利尤单抗联合SOX/CapeOX（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的、局部进展期或复发的HER-2阴性的胃/胃食管交界处癌的安全性及有效性。客观缓解率（ORR）在纳武利尤单抗+SOX组和纳武利尤单抗+CapeOX组分别为57.1%和76.5%。中位无进展生存期（PFS）在纳武利尤单抗+SOX组和纳武利尤单抗+CapeOX组分别为9.7个月（5.8~未达到）和10.6个月（5.6~12.5）。纳武利尤单抗联合SOX/CapeOX治疗晚期或复发性HER-2阴性胃/胃食管交界处癌耐受性好，并显示出令人鼓舞的疗效。目前ATTRACTION-4已经着手进行第2阶段（Ⅲ期研究）来进一步探索纳武利尤单抗+SOX/CapeOX对比安慰剂+SOX/CapeOX的疗效。

信迪利单抗是我国第二个获批的与国际制药巨头礼来合作的中国PD-１抑制剂，在既往的数据中，信迪利单抗的安全性与其他获批的PD-1单抗一致，2018年在中国获准用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。其在其他瘤种中的临床试验也在积极展开，一项评价信迪利单抗联合CapeOX一线治疗HER-2阴性的胃及胃食管交界腺癌的Ⅰb期研究显示，给予信迪利单抗200mg q3w+CapeOX 6周期后行信迪利单抗维持治疗，患者的ORR为85%，疾病控制率（DCR）达100%，效果显著。本案例中可以看出，患者使用信迪利单抗之后，病灶缓解十分明显，这证明，在真实世界中，免疫联合化疗方案一线治疗晚期胃癌效果是明确有效的。

但是，免疫检查点抑制剂治疗在胃癌中仍存在一定的局限性。首先，获益人群尚不明确，目前比较明确的只有dMMR/MSI-H作为抗PD-1单抗治疗有效的标记物，FDA批准帕博利珠单抗作为二线或二线后用于dMMR/MSI-H晚期胃腺癌的治疗方案。有研究提示PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷、EBV阳性、POLE基因突变等可能是免疫检查点抑制剂治疗的潜在疗效预测标志物，但尚未证明具有足够的特异性和有效性，仍存在争议。本案例中患者在应用信迪利单抗前，可以考虑行免疫相关标志物的检测来更好地指导用药。其次，由于较低的有效率，从抗PD-1/PD-L1单药免疫治疗中获益的胃癌患者有限，联合治疗可能是提高疗效的有效途径，但采取什么样的联合治疗模式最优仍是摆在我们面前的难题。就目前的情况而言，免疫检查点抑制剂联合CapeOX或者SOX双药似乎是一种不错的选择，相关数据有待更多的临床试验进行验证。另外，我们对免疫检查点抑制剂的毒副反应认识仍不够充分，尤其联合免疫治疗相关毒性明显增加，如何正确处理免疫治疗毒性反应也是急需探索和解决的问题。

胃癌是异质性很强的肿瘤，有效治疗手段少，预后差。目前胃癌免疫治疗是胃癌领域的热点，并取得了一定的成绩，上述临床研究和病例展现出的结果给我们很大的鼓舞，给晚期胃癌患者带来了希望，但是目前胃癌免疫治疗还有很多问题需要解决：目标人群如何选择，如何寻找有效的筛选标记物，免疫治疗是选择单药还是双药，或是和其他治疗联合，若联合用药，如何合理布局，治疗时机如何选择，治疗时限等，这些问题都需要进一步的积极探索以寻求答案，从而进一步推动胃癌免疫治疗的进展、提高疗效，为众多胃癌患者提供更加优化的综合治疗方案，使患者得到更大的生存获益。

金永东教授

博士副主任医师研究生导师
四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科病区主任
加拿大麦吉尔大学Segal Cancer Center访问学者
电子科技大学医学院研究生导师
中国抗癌协会靶向治疗专委会委员
中国医药教育协会结直肠癌专委会委员
四川省卫生计生委第十二批学术技术带头人后备人选
四川省医学会乳腺病专委会委员
四川省医师协会肿瘤专委会委员
四川肿瘤学会口腔专委会副主任委员
四川省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常委
四川省抗癌协会化疗专委会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)青年委员
《肿瘤预防与治疗》杂志青年编委