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【2019 CSCO】中外对话——HER2阳性晚期乳腺癌持续抗HER2策略

2019年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“创新精准研究，探索智慧医疗”是第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会主题，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略的探索和创新上，中外学者一致不懈努力。在2019CSCO年会现场，【肿瘤资讯】特别邀请到来自美国丹娜法伯癌症中心的Ian Krop教授对话中国科技大学附属第一医院潘跃银教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，就“HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略”展开对话。

Ian Krop

MD, PhD, Professor

哈佛大学医学院助理教授
达纳-法伯(Dana-Farber)癌症研究所成人肿瘤科内科讲师、主任医师
达纳-法伯/哈佛癌症中心临床研究委员会乳腺癌项目主任
研究方向是确定乳腺癌的新预测指标和治疗靶点，并转化这些发现成为临床上有用的药物。识别出癌性乳腺上皮细胞和肿瘤相关基质细胞之间相互作用的重要基因。还领导或共同领导几项临床试验以确定对常规化学治疗和分子靶向治疗有效的新型分子预测指标。

潘跃银

教授、主任医师、博士生导师

中国科学技术大学附一院主任医师，江淮名医
安徽省肿瘤医院副院长
药物临床研究机构执行主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
安徽临床肿瘤学会候任理事长
安徽省抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫专家委员会委员等
安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
《临床肿瘤学杂志》编委
《Journal Thoracic Oncology》编委
《中华医学杂志》等编委

欧阳取长

主任医师、医学博士、硕士研究生导师

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会
乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治
专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

张剑

行政副主任、硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任、硕士生导师
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会常务委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
《中华乳腺病杂志》中青年编委
《Precision Cancer Medicine》青年编委
《中国癌症杂志》青年编委

CLEOPATRA研究结果惊艳，妥妥双靶折桂一线抗HER2地位

Ian Krop教授：CLEOPATRA研究旨在探索HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗，评估曲妥珠单抗联合化疗的基础上，再联合帕妥珠单抗的治疗效果。研究结果非常鼓舞人心，充分证实了妥妥双靶联合方案可以进一步提高疗效，且随着随访时间的延长，帕妥珠单抗联合治疗组的优势更为显著——总生存时间（OS）、无进展生存（PFS）显著延长，客观缓解率（ORR）明显提高。CLEOPATRA研究结果毋庸置疑地指出对于HER2阳性转移性乳腺癌患者，紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗方案是目前疗效最优的治疗方案。

潘跃银教授：正如Ian Krop教授所言，在2019年ASCO会议上最新公布的CLEOPATRA临床研究的mOS达到了惊人的57.1个月，这是一个相当长的OS数据。既往经验认为HER2阳性乳腺癌的结局非常差，而CLEOPATRA研究所带来的OS数据已经超越了其他很多类型的肿瘤，甚至超越了HR受体阳性的乳腺癌，因为HR阳性乳腺癌目前公布的最好的总生存的数据来自SWOG-0226研究，其mOS也仅为49.8个月。因此可以说，HER2阳性乳腺癌的结局因为靶向治疗的进步发生了明显的改变。

PUFFIN中国桥接研究为中国患者带来更多信心

潘跃银教授：PH联合治疗组总生存达到57.1个月的CLEOPATRA临床研究，其入组人群主要是西方人群，中国人群的入组病例相对较少，因而研究者在中国开展了桥接研究，即PUFFIN研究。PUFFIN研究设计与CLEOPATRA研究一致，均为随机对照双盲Ⅲ期临床研究，比较双靶联合化疗与单靶联合化疗一线治疗晚期乳腺癌的疗效，主要终点为PFS。在2019年ASCO会议上，该项研究结果公布。此项研究入组243例患者，PFS由单靶组12.4个月延长到双靶组14.5个月，绝对获益为2.1个月， HR为0.69，即疾病进展风险下降了31%；ORR从69.1%上升到79%，提高了10个百分点，目前PUFFIN研究的总生存数据还未成熟，我们还需要等待。从安全性角度而言，PUFFIN研究结果验证了CLEOPATRA研究的安全性，并没有观察到新增的无法预期的毒性。从此项研究可以看出，对于中国人群，双靶联合化疗的优势非常明显，同时安全可控，说明在中国人群中也可以考虑推行双靶联合化疗的治疗模式。

HER2晚期乳腺癌二线抗HER2治疗，T-DM1是国际标准

Ian Krop教授：T-DM1是第一个抗体偶联药物，即将化疗药物和靶向治疗进行偶联，使得化疗药物可以精准进入肿瘤组织，进而减轻毒副作用，避免对正常组织的损伤。早期的研究证实了T-DM1在HER2阳性的肿瘤中具有非常好的疗效，且毒性反应小。EMILIA研究入组了经治HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机分配入T-DM1或标准拉帕替尼联合卡培他滨治疗组。研究结果显示，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨可以显著改善PFS，同时观察到显著OS获益。此外，在安全性上，T-DM1也明显优于拉帕替尼联合卡培他滨治疗，且T-DM1引起的毒副反应，临床意义较小，主要表现为中性粒细胞减少和转氨酶升高，但胃肠道副作用和脱发等不良反应非常轻。基于EMILIA研究和其他研究结果可知，T-DM1治疗方案高效低毒，且患者在治疗过程中生活质量非常好，应该推荐作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

张剑教授：T-DM1在EMILIA研究的二线治疗，以及TH3RESA研究的后线治疗中，都取得了很好的疗效，我们非常期待这一药物能够在中国早日上市。关于T-DM1的毒副反应，中西方可能存在一定差异。刚刚Ian Krop教授提到的血象方面的异常，我们关注到国内发生血小板减少的概率稍微高一点，目前国内正在开展关于此类毒副反应如何管理的共识。期望在共识指导下，可能对血小板减少之后的药物剂量等进行调整，并在东亚人群中进行更严密的监管，将会为T-DM1使用提供更多依据。

潘跃银教授：从药物可及性的角度而言，目前T-DM1在国内还不可及。目前国内对于HER2阳性患者的二线治疗，有三种方式可供选择：第一，吡咯替尼联合卡培他滨；第二，拉帕替尼联合卡培他滨；第三，在两种药物均不可及的地区，可以考虑曲妥珠单抗（赫赛汀）的跨线治疗。

三线及后线HER+晚期乳腺癌仍需持续抗HER2治疗

欧阳取长教授：由于缺乏大型临床研究结果指导，对于HER 2阳性乳腺癌二线以后治疗在临床上较为棘手。就个人临床经验而言，需关注以下几点：第一，在HER2阳性乳腺癌中HER2是驱动因素，因此二线以后的持续抗HER2治疗非常重要，不论采取何种方法均要进行持续抗HER2治疗，并值得进一步探索。现有一些临床研究进行小样本量的探索，如T-DM1作为二线以后的治疗，研究结果显示能够改善患者的PFS和OS。此外，亦有一些帕妥珠单抗跨线治疗的临床研究在进行中。第二，仍需继续研究或探索抗HER2治疗的耐药机制，如曲妥珠单抗的耐药机制。只有在进一步了解耐药机制的基础上，才能寻找到新的治疗方法。第三，借助基因检测，在抗HER2治疗的基础上联合如抗血管生成治疗等方法。

HER2阳性乳腺癌的未来，从“挑战治愈”到“走向治愈”

张剑教授：实际上，对于晚期乳腺癌的“治愈”问题仍存在争议。我们经常提及两个词，一是“争取治愈”，二是“达到治愈”。根据治愈的定义，从临床医生角度而言，是希望患者身上可见病灶全部消失，同时维持时间相对较长。而世界卫生组织（WHO）等一些组织认为，如果肿瘤处在无进展状态，能够长期进行慢性病管理，其实也是一种“治愈”的状态。事实上，二者并不矛盾，如果最后患者没有死于癌症而死于其他慢性病或自然寿命，我们认为这也是一种“治愈”的状态。就刚才提及的CLEOPATRA研究，在8年随访的OS上达到相当高的高度，在这些患者当中仍有很大一部分在接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的维持治疗，绝大多数生活状态不错，我们可以认为这些患者在一定程度上达到WHO定义的治愈标准，这是HER2阳性患者的一个重要进展。

欧阳取长教授：这是一个理念的转变，既往认为转移性乳腺癌是一个不可治愈性的疾病；而目前对于HER 2阳性乳腺癌和HR阳性乳腺癌而言，随着新的药物不断问世，癌症得以长期控制，患者生存期也越来越长，为患者争取到了更多的治愈希望。

潘跃银教授：讨论晚期乳腺癌是否可以治愈，首先需要明确治愈的定义，例如WHO将早期乳腺癌的治愈定义为10年的无病生存，无病即没有肿瘤，而现在我们所讨论的晚期患者是很多处在缓解状态的乳腺癌患者，其身上仍有肿瘤负荷；第二，治疗中未曾停药，因而或可将治愈定义为追求长期生存更为合适。