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WCLC 2019中国之声|林根教授全面解析肺腺鳞癌的基因组起源及EGFR-TKI治疗效果

2019年09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺腺鳞癌是肺癌中一种特殊类型，兼有肺腺癌和肺鳞癌的特点，那么肺腺鳞癌与其他肺癌有何不同，其治疗方式有何差异，在2019世界肺癌大会上（WCLC）大会上，由福建省肿瘤医院黄诚教授、林根教授牵头进行的对肺腺鳞癌的基因组起源及EGFR-TKI治疗效果的研究结果公布。会议期间，【肿瘤资讯】采访到林根教授介绍该研究成果及临床意义。

黄诚

二级主任医师、教授

福建省肿瘤医院首席专家
福建医科大学肿瘤内科教研室主任
福建省肿瘤化疗质量控制中心主任
中国抗癌协会第三、四、五届肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO中国肿瘤驱动基因分析联盟常务委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员及生物标志物专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会主任委员
吴阶平基金会肺癌多学科专业委员会副主任委员
中国药学会肿瘤药物专业委员会委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

林根

博士、副主任医师

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO青年专家委员会常务委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员

基因测序揭开腺鳞癌神秘面纱

林根教授：腺鳞癌是发病率非常低的肺恶性肿瘤，腺鳞癌的起源、基因图谱及治疗模式目前仍存在争议。通过对肿瘤组织中的腺癌成分和鳞癌成分以及转移淋巴结分别进行测序，这种异质性肿瘤的基因组起源逐步被揭开。此研究耗时一年，分为三个部分。

第一部分纳入28例经手术证实为腺鳞癌的标本，对腺癌及鳞癌成分进行显微切割，并实施了包含1000多个重要基因的panel进行测序，从而获得腺癌及鳞癌成分的基因组构成和演变模式。

第二部分纳入病理证实是单纯腺癌或鳞癌的患者。通过同样的靶向测序，比较腺癌和鳞癌的基因组构成。

第三部分是一个全国多中心的回顾性研究，纳入经组织病理或手术病理证实的腺鳞癌患者，检测腺鳞癌患者的EGFR突变率，回顾EGFR-TKI的疗效。

第一部分28例患者中27例患者的腺癌成分和鳞癌成分有共同的truck（主干）突变，提示腺鳞癌是单克隆来源，而且EGFR突变比例非常高。只有1例的患者的腺癌成分和鳞癌成分没有共同的truck（主干）突变，而且组织学上两种成分没有像其他腺鳞癌一样混杂在一起，提示这个患者是双原发肿瘤。

第一部分数据显示腺鳞癌是单克隆起源，与 WHO定义的腺鳞癌是腺癌成分和鳞癌成分大于10% 存在冲突。通过比较单纯腺癌及单纯鳞癌与腺鳞癌的基因组发现，腺鳞癌的基因组学特征与腺癌非常相似，与鳞癌差别却非常大。腺鳞癌中的腺癌成分及鳞癌成分，跟单纯腺癌的基因组学相似程度很高，R值达到0.8~0.9。因此第二部分研究提示腺鳞癌是单克隆起源，而且腺癌成分可以分化成鳞癌成分。但由于样本量比较少，我们的研究未能明确在转化过程中起关键作用的驱动基因。

肿瘤演变的分支模型提示我们，腺鳞癌是以单纯腺癌或者腺鳞癌成分发生淋巴结转移转移，基本没有单纯鳞癌成分发生淋巴结转移。只有1例双原发的腺鳞癌患者以鳞癌成分发生淋巴结转移。

28例腺鳞癌患者中EGFR突变率为79%（突变21例/总28例）。为进一步明确EGFR突变率以及TKI疗效，排除样本量偏倚，我们同时开展了一项全国多中心回顾性研究，纳入517例手术标本或活检标本证实的腺鳞癌患者，EGFR突变检测显示 EGFR突变率为52%，证实腺鳞癌的高EGFR突变率。由于手术标本和活检标本的EGFR突变率相同，提示两个研究EGFR突变率的差别不是活检或者手术诊断手段导致。517例病人中有129例的病人接受过一线、二线或以上EGFR TKI治疗，其 ORR率为56.6%，中位的PFS是10.1个月。目前可以认为腺鳞癌EGFR TKI疗效与单纯腺癌EGFR TKI的疗效相似。第三部分研究证实腺鳞癌是EGFR高突变，且EGFR TKI的疗效好的肿瘤。

此外，研究对免疫微环境也进行了探索，发现腺鳞癌的PD-L1表达率偏低，而且鳞癌成分PD-L1表达高于腺癌的成分。另外腺鳞癌EGFR、 MDM2、MDM4扩增比例高，提示腺鳞癌接受免疫治疗可能有效，但仍然需要进一步的临床研究数据。

腺鳞癌研究展望：任重道远，砥砺前行

林根教授：通过对腺鳞癌大样本的基因测序以及回顾性研究的数据我们得到以下结论：第一点，从基因层面而言，腺鳞癌中腺癌成分和鳞癌成分绝大多数是单克隆起源。第二点，中国腺鳞癌患者EGFR突变率高，EGFR-TKI疗效好。第三点，腺鳞癌中的腺癌成分可以分化成鳞癌成分，这个推论需要直接的证据支持。这提示我们WHO根据腺癌成分和鳞癌成分的比例定义腺鳞癌不符合腺鳞癌单克隆起源的特征。

最后，腺鳞癌PD-L1表达和TMB负荷介于腺癌和鳞癌之间，且有EGFR、MDM2、MDM4基的扩增。提示腺鳞癌免疫治疗疗效可能不佳，会产生超进展。

目前，虽然研究已经取得了初步的进展，但是仍然有很多问题需要进一步研究证实：第一，仍然需要前瞻性的研究，进一步证实EGFR突变率跟EGFR-TKI疗效的关系。第二，需要通过基础和转化性研究，得到鳞癌成分是腺癌成分转化过来的直接证据。因此，腺鳞癌的研究仍然任重道远，需要砥砺前行。

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