全球多中心Ⅲ期ALEX研究显示，阿来替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）取得了34.8个月的中位无进展生存期（PFS）。近期《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）刊登了一则读者投书（Letters to the Editor），对ALEX研究更新报道结果中阿来替尼所获得的超长PFS提出了一些疑问，而研究者通过回复进行沟通交流和答疑。【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院的杨农教授，分享对于ALEX研究阿来替尼超长PFS结果的看法。
湖南省肿瘤医院，肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科主任
湖南“225”工程医学学科带头人
中南大学、南华大学研究生导师
十三五国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
中国药物临床试验机构联盟青委会 副主任委员
中国胸部肿瘤研究协作组主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会委员
中国抗癌协会青委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会 主任委员
ALEX研究超长PFS的疑惑，看研究者答疑解惑
杨农教授：基于全球多中心、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，阿来替尼在全球先后获批用于ALK阳性NSCLC的一线治疗，34.8个月[1]的中位PFS令人印象深刻。近期《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）刊登了一则读者投书，对ALEX研究更新报道结果中阿来替尼所获得的超长PFS提出了一些疑问，而ALEX研究者D.Ross Camidge和Rafal Dziadziuszko教授也进行了回复，通过交流沟通进行答疑解惑，首先让我们来看看研究者的回答[2]。
疑问一：阿来替尼组研究者评估的中位PFS和独立评审委员会（IRC）评估的结果存在较大差异（中位PFS：34.8个月vs.25.7个月），在开放标签的研究中，研究者的评估结果是否会存在一定的偏差？
研究者答复：
1）阿来替尼组IRC评估的中位PFS为25.7个月，其数据截止时间为2017年2月9日，研究者评估的结果34.8个月，其数据截止时间为2017年12月1日，二者间存在近10个月的随访时间差异。在第一次PFS分析（主要分析）中，数据截止2017年2月9日，IRC和研究者评估的PFS结果，其中研究者评估的中位PFS未达到（95% CI 17.7个月～未达到），而IRC评估的中位PFS为25.7个月（95% CI 19.9个月～未达到），IRC和研究者评估的PFS风险比（HR，阿来替尼：克唑替尼）的比值为1.06，两种评估方法的HR之间的绝对差值只有0.03(IRC:HR阿来替尼/克唑替尼=0.50；研究者评估：HR阿来替尼/克唑替尼=0.47)。美国FDA曾经做过一项在不同瘤种的临床试验中比较IRC和研究者评估结果的meta分析，二者HR的总体比值为1.03，说明两种评估方法之间的差异很小。这也说明IRC和研究者评估的PFS之间无明显差异。
2）基于主要分析中IRC和研究者评估的PFS HR相似，同时Kaplan-Meier曲线也保持高度一致，IRC未进行PFS的二次分析。主要分析显示（数据截止2017年2月9日），IRC和研究者评估的结果，两者在阿来替尼组的一致性达到88.1%，克唑替尼组为79.7%，当IRC和研究者评估的PFS Kaplan-Meier曲线被绘制到同一图表上时更为直观。研究者指出，未进行后续IRC评估的部分原因也是因为IRC和研究者评估的PFS HR值相似(表1)以及两种评估方法的一致性很高。
表1 阿来替尼组IRC和研究者评估的PFS及HR比较
疑问二：中位PFS可以直观地理解为当半数患者无进展生存的时间点，在Kaplan-Meier生存曲线中，中位PFS即无进展概率为50%的时候所对应的时间，阿来替尼组中位PFS的估算极其不稳定，95%置信区间范围大也反映出其不稳定性，ALEX研究是否需要进行更长时间的随访来获得更为确切的研究者评估的中位PFS？
研究者答复：在之前我们也提到过中位PFS只是对一个点的估计，而HR反映的是KM曲线上各个点总体的差异。阿来替尼组在增加近10个月的随访时间后（数据截止2017年12月1日），中位随访时间为27.8 个月（范围0.5～38.7月），疾病进展发生事件仍较少（从62例增加至72例），尽管患者的中位PFS值变得可估算，但置信区间仍相对宽（17.7个月～不可评估），而且IRC和研究者评估的置信区间均与主要分析时的置信区间重叠。未来需要更长时间的随访进一步收窄置信区间。
但是这不影响阿来替尼目前34.8月的中位PFS的结果。在34.8个月这个时间节点，大部分患者是由于到达随访截止日期时，仍未出现疾病进展或者死亡而造成的删失，不会对最终结果产生较大影响。
25.7个月和34.8个月的评估时间节点之间存在近10个月差异，因此二者无法直接比较
杨农教授：整体而言，个人认为ALEX研究34.8个月vs. 25.7个月的差异，首先需要明确的是，这二者在评估时，数据的截止时间点不同，随访时间存在近10个月的差异（中位随访时间分别为18.6个月和27.8个月），同时阿来替尼组存在6.4%的疾病进展事件差异（41%vs47.4%）。在首次评估时，无论是研究者评估，还是IRC评估，此时阿来替尼组只有41%的患者出现疾病进展事件（研究者评估：62/152例；IRC：63/152例），尽管此时研究者评估的中位PFS尚未达到（17.7个月～不可评估），但研究者和IRC所评估的PFS HR基本一致（研究者评估：HR=0.47；IRC:HR=0.50），研究者也表示IRC和研究者评估之间的差异是在可接受范围内的，同时在Kaplan-Meier曲线上二者表现出高度的一致性。由于随访时间上的差异性，两次中位PFS无法直接比较。
其实早在2018年8月，ALEX研究者便讨论过该问题[3]。在生存分析中，中位生存时间是最常用的效应指标，它是基于时间的度量指标，可以从Kaplan-Meier曲线中估算出来。另一个比较常用的效应指标是风险比（HR, Hazard Ratio），HR从研究开始到随访结束的任何一个时刻都是恒定的。研究者评估的PFS和IRC评估的PFS的数据截止时间点不同，会反映在中位PFS时间的不同，但是风险比受到评价时间点的影响小，因此两种评估方式通过HR来对比更有可比性。
临床试验和真实世界研究多次证实，阿来替尼一线治疗获超长PFS毋庸置疑
ALESIA研究研究者评估的PFS HR为0.22，预示着阿来替尼有望取得更长的PFS
杨农教授：在亚裔人群中进行的ALESIA研究[4]同样证实，阿来替尼在亚洲患者中的PFS获益与全球ALEX研究具有一致性，数据截止2018年5月31日，在主要终点PFS上，阿来替尼组显著优于克唑替尼组，中位PFS分别为未达到和11.1个月，同时阿来替尼组降低78%的疾病进展或死亡风险(HR=0.22,95%CI:0.13～0.38，P＜0.0001；图1)。相比ALEX研究，ALESIA研究中0.22的HR值更低，预示着阿来替尼有望取得更长的PFS。
图1 研究者评估的ALESIA研究初步PFS结果
真实世界研究数据公布，一线阿来替尼中位PFS超过40个月
杨农教授：另一项来自日本的真实世界研究（WJOG9516L）也在ASCO年会公布[5，6]，研究纳入840例ALK阳性NSCLC患者，303例接受阿来替尼一线治疗的患者，中位PFS数据更为惊艳，达到40.11个月，而克唑替尼组仅为9.13个月（HR=0.36,95%CI 0.294～0.441,P＜0.0001；图2）。在刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）上，研究者再次汇报了这一结果。
图2 日本真实世界研究显示阿来替尼一线治疗中位PFS达到40.11个月
从临床研究到临床实践，阿来替尼一线治疗优选地位不可撼动
杨农教授：基于一步步稳扎稳打的艰难探索和临床验证，阿来替尼才能从众多药物中脱颖而出。无论是全球的ALEX研究，日本的J-ALEX研究，还是针对亚裔人群的ALESIA研究，相比克唑替尼，阿来替尼能带来更长的PFS，有更好的脑转移疗效，更好的安全性，为患者带来更好的生活质量，如此长的PFS也预示着阿来替尼有望取得更长的总生存时间（OS）。因此在国内外各大权威指南上可以看到，美国NCCN指南、中国CSCO指南均将阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗优选方案，为ALK阳性的NSCLC患者的治疗提供了更好、更明确的指导和选择。
拨云见日，ALEX研究最终PFS数据即将公布，再次吸引全球瞩目
杨农教授：从临床试验到真实世界研究，众多的数据均提示，一线应用阿来替尼，患者能够获得非常长的PFS。在ALEX研究中，研究者更新分析的中位PFS为34.8个月，但实际上，PFS的事件数只有47.4%（72/152例）。根据最新的信息显示，ALEX研究最终的PFS数据，以及更新的OS数据也将在即将召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布（图3）。相信随着ALEX研究更新数据的公布，对于阿来替尼一线治疗超长PFS将再一次得到确证，同时阿来替尼一线治疗优选地位也将有望得到进一步的巩固。
图3 Tony Mok教授将在ESMO年会上公布ALEX研究更新数据
1.Camidge DR,Dziadziuszko R,Peters S,et al.Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer in the global phase ⅢALEX study[J].J Thorac Oncol,2019,14(7):1233-1243.
2.Liang F.Unstable estimation of investigator-Assessed median progression-free survival in the updated peport of ALEX trial[J].J Thorac Oncol,2019,14(9):e195-e196.
3.Camidge DR, Redman MW. Updated results from the phase III ALEX trial: embracing hazard ratios. IASLC News. 2018.http://www.lungcancernews.org/2018/08/28/updated-results-from-the-phase-iii-alex-trial-embracing-hazard-ratios/. Accessed May 23, 2019.
4.Zhou CC,Kim SW,Reungwetwattana T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA):a randomised phase 3 study[J].Lancet Respir Med,2019;7(5):437-446.
5.Ito K,Yamanaka T,Watanabe S,et al.The impact of sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real-world data analysis of 840 ALK-inhibitor naïve patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].J Clin Oncol 37,2019(suppl;abstr 9038).
6.Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.
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