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精诊联盟——呼吸科四城联动高峰论坛郑州站

2019年10月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精诊联盟——河南站呼吸科四城联动高峰论坛于郑州圆满落幕，【肿瘤资讯】特邀本届分会主席、河南科技大学第一附属医院副院长毛毅敏教授，本届大会主席、郑州大学第一附属医院呼吸内科程哲教授和河南省人民医院呼吸与危重症医学科赵丽敏教授，围绕作为金标准的组织分子检测利弊与检测标本的选择、EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的优化选择等热点话题，分享了液体活检利弊与面对血浆检测阴性的临床对策、检测平台不完善的前提下最大化精准治疗的优化方案以及 EGFR TKI耐药以后发生脑转移患者的治疗方案的难点释疑，并即时阐明国家药监局当天挂网公布第三代EGFR TKI奥希替尼获批晚期非小细胞肺癌EGFR突变的一线对临床实践的指导意义，特撰此文以飨读者。

毛毅敏

主任医师、医学博士、教授、博士生导师

河南科技大学第一附属医院常务副书记、副院长
河南科技大学呼吸病学研究所所长
洛阳市呼吸疾病临床诊疗研究中心主任
中华医学会呼吸病学分会肺血管病学组委员
中国康复医学会呼吸康复专委会委员
中国研究型医院学会危重症医学专委会常委
享受国务院政府特殊津贴专家

程哲

主任医师、教授、硕士研究生导师

郑州大学第一附属医院呼吸内五科科主任
郑州大学第一附属医院大内科党总支副书记
中国医师协会全国优秀中青年呼吸医师
河南省医学会呼吸分会副主任委员
河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会副主任委员
美国Johns Hopkins University和VCU访问学者

赵丽敏

主任医师、博士、教授、博士生导师

河南省人民医院呼吸与危重症医学科气道病区主任
河南省人民医院内科教研室副主任
中国优秀呼吸医师
美国胸科协会（ATS）会员
中华医学会呼吸病学分会第八、九届青年委员
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员
中国中药协会呼吸病药物研究专委会常委
中国老年医学会呼吸病学分会委员
中国中西医结合学会变态反应分会委员
中国中西医结合学会变态反应分会呼吸哮喘学组副组长
中国研究型医院呼吸病专委会委员

质控与监测——发展不平衡前提下的质量保证

微信图片_20190919154313.jpg 毛毅敏教授：医疗机构发展的不平衡，如国家级、省级医院、地市级和县医院的资源是不均衡的。存在几个方面：如省级、国家级医院的监测平台相对比较完善。无论呼吸科医生还是肿瘤科医生与病理科医生进行加强合作、加强联系，可以推动监测平台的进一步完善，这是一个方面。第二，一部分地市级医院或者一小部分省级医院不具备监测平台的建设，需要两个途径：一是医院加强投入建设监测平台；二是与省直医疗机构优势互补、加强联系，提高监测能力。采集标本的质量控制和监测平台的质控是前提，如果没有良好的质量控制和监测平台，将出现假阳性或者假阴性，最后患者利益受损。第三，第三方检验公司一定要有资质或者国家比较希望一些社会资本进入地方检验，即不需要医疗机构重复性投入。一个医院投入的标准量不如第三方质量控制好，标准量大将摊薄成本而且更好做质量控制。第四，通过推广医联体如县级医院和省级医院加强合作，将患者合格的或者质量控制做的比较好的标本送到医联体的牵头单位。我认为这几个途径都能够推动监测平台的完善，前提是一定要将送检的质量控制和监测质量控制做好，减少或者极大限度地减少假阴性或者假阳性。因此，在目前发展不均衡的情况下，监测平台可以有这四种方式来补充或者完善，让广大肺癌患者受益。

检测——组织标本的选择与血浆检测阴性的临床对策

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程哲教授：如何选择组织标本进行检测是临床医生经常思考的问题，直接决定精准治疗是否能达到很好的效果。首先，目前组织分子检测是金标准，已经得到肯定，其诊断的可靠性勿庸置疑，但是在临床中也有局限性。主要体现在两个方面：第一，组织分子检测是有创的、侵入性操作，由于患者PS评分以及其他问题，有时可能不容易获取标本。这是标本的可及性。第二，肿瘤最大的特点——异质性，体现在肿瘤间异质性和肿瘤内异质性，导致对某个部位进行组织检测给临床带来局限。其次，可用更多的标本类型对组织分子检测进行补充是临床一直讨论的问题和讨论的方向。目前较多使用小标本即穿刺的标本、气管镜标本、胸水的脱落细胞等，对组织标本是很好的补充。很多临床研究显示，以组织学得到的基因检测结果为标准与其他小标本进行基因检测比较，临床疗效有明显的一致性，可以达到37%~42%，一致性超过90%，具有很好的一致性。另外，不同样本之间检出状态存在差异。有时出现肿瘤组织阴性，但是胸水阳性；有时出现原发灶与转移灶检测结果不一致。鉴于这些临床中常见情况，将不同标本做相互补充，使患者获得更全面的基因检测结果。

目前液体活检备受关注。前述讨论液体活检可及性比较好，例如血液检测以及胸水检测。从理论上讲，血液检测的最大优势是容易获得，由于患者比较容易接受抽血，即可及性比较好。从另一个角度而言，由于组织学存在明显的肿瘤异质性，如果用血液做补充，可以克服肿瘤异质性问题，并且由于抽血方便获得，可以用于动态监测，是对临床很好的补充。研究证明，血检T790M阳性患者，采取三代的奥希替尼治疗效果比较好。从这个角度而言，血液检测用临床的结果验证其可行性。但任何检测手段都有利有弊，血检也有很多的弊端。由于检测的影响因素比较多，如何时抽血、空腹抽血还是在放化疗期间抽血，患者有否感染，采血量、采血管选择必须要选择正确（采血使用EDTE管，而不能用肝素抗凝管；EDTE管需要冷藏在低温保存，常规抗凝管不能冷藏保存）。因此，对温度的要求必须正确，否则对检测结果会产生严重影响。如果这些环节质控不佳，将导致对肿瘤细胞评估、DNA的检测产生较大偏差。同时包括DVPCR、NGS等不同的检测方法检测结果的一致性也需要考虑，可能存在检测假阴性的问题，这是临床中血检的弊端，需要有的放矢地克服问题。临床研究例如AURA研究回顾性分析也明确给出结论，组织和血浆的T790M阳性的患者接受奥希替尼治疗的ORR和PFS都是比较相近的，血浆T790M阴性的患者PFS可以达到8.2个月，即血浆检测结果显示阴性而再进行组织检测结果可能是阳性。第三，对于血浆阴性的患者进行组织检测，有一半组织学检测结果是阳性，PFS达到16.5个月，因此从这个角度来说，血检、液体检测呈现阴性的患者还需考虑再次进行组织学检测，为患者提供更多的治疗可能性。

对于血液检测阴性需要进行复检，从以下几个方面着手：①在患者层面如何做，即患者人群的筛选。检测申请需要填写规范，包括患者使用一代药物时间；然后是影像学进展，包括患者有无吸烟史等都要非常完善；血液采集时间需要选择规范，而且记录规范；一定采用早上空腹抽血，患者不要喝太多水，而且要尽量少吃比较油腻的食物；不要在患者有感染、白细胞比较高或比较低时抽血，也不要在放化疗期间抽血。②检测的规范性，需要做好质控，包括检测平台的敏感性也需要筛选。③肿瘤负荷问题。如果肿瘤负荷很小，本来肿瘤细胞就很少，ctDNA释放含量少，即使应用很敏感的方法也可能检测不到，所以需要保证肿瘤细胞的数量充足。④对有否远处转移的T790M血浆检测漏检率更高，因此需要对有转移的患者进行复测。⑤复测。进行复检时，最好选择组织标本，如果得不到组织标本，可以采用细胞学检测选择包括胸水、脑积液。⑥对于脑转移患者，最好采用脑积液进行再次取样检测，这是临床比较推行的做法。

NSCLC一线治疗与脑转移的基因检测

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赵丽敏教授：目前TKI药物有三代，一、二、三代都有各自的地位。如果患者确诊晚期非小肺癌，常规将做基因检测。如果是EGFR阳性，将考虑TKI药物的治疗。放在优先位置的药物选择，需要依据患者的个人情况。如果检测出T790M阳性，甚至已经发生脑转移，将三代药物放在一线位置。如果患者是19、21突变阳性，一代将放到首选位置。但是一代是联合化疗还是联合抗血管生成，还需要进行分析。如果患者PS评分、整体状况很好，包括很多方面因素，将会选择一代TKI如吉非替尼联合化疗的方案，对总体的PFS、OS包括肿瘤负荷都具有非常明显的改善。如果是非鳞患者，尤其出现胸腔积液等，将考虑再联合抗血管生成的贝伐珠单抗进行治疗，需要观察不良反应，这是目前的用药选择。

EGFR TKI耐药以后发生脑转移的患者，治疗方案选择非常重要。临床患者可能首先发现脑转移，或者使用一代、二代后发生耐药出现脑转移，则首先选择奥希替尼，将奥希替尼提到首要的位置，因为奥希替尼对这种耐药后的特别少见的一些基因突变有效。另外，奥希替尼透过脑组织的浓度非常高，穿透力很强。因此对于耐药以后发生脑转移的或者首诊脑转移的患者，则选择奥希替作为一线的位置。EGFR TKI耐药以后发生脑转移的患者通常基因检测以组织为主，我认为以组织为主同时也可以联合液体活检，包括血液、胸腔积液也可以做基因检测。首选以组织做基因检测，血液、胸腔积液是作为辅助联合的措施。

奥希替尼获批晚期NSCLC EGFR突变一线的临床实践指导意义

程哲教授：第三代EGFR TKI奥希替尼针对晚期非小细胞肺癌一线上市批准，增加了患者对治疗的选择方案。过去最经典的方法是：在EGFR敏感突变时，先选用一代、二代，当出现耐药后进行T790突变的检测，如果是阳性，患者则再用三代，这是一个基本流程。随着三代奥希替尼作为一线的推荐用药，临床的格局将会有一些变化，带来更多的思考。过去研究认为，采用一代、二代耐药以后加三代的PFS和OS可能要短于直接用三代，从这个意义上说，会延长患者的PFS以及OS有所改观。第二，这是一个值得探讨的问题，因为对原发耐药可以开展更多的临床方面的思考和探索。总之，作为一线的推荐使用，将会给临床带来很多改变。

毛毅敏教授：一般是在使用第一代EGFR吉非替尼一段时间后产生耐药，出现T790突变，因此第三代的药物主要应用于已经产生耐药或者T790突变的患者。如果奥希替尼作为上市得到一线使用，以后可能更多患者有机会作为一线治疗，避免第一代的耐药后有突变，使患者生活质量、生存期得到延长。希望奥希替尼能够在临床实践中应用，使患者有更多治疗的体会，主要看更多患者在临床应用后的效果。

赵丽敏教授：中国晚期非小细胞肺癌一线奥希替尼获批正式的适应证是一个重磅消息。获批适应证的原因来自于很多的临床研究，尤其是FLAURA研究。FLAURA研究显示，对晚期非小细胞肺癌患者突变阳性，一线选择奥希替尼治疗，PFS、ORR、临床症状的控制等方面的重要指标都获益。不能总关注生存期，还要关注患者一些症状的控制、生活质量等方面的改善、客观缓解率等重要指标。一线使用奥希替尼，这几个重要指标都非常好，因此来自这些临床多中心的研究将奥希替尼作为一线的推荐，与临床的真实世界或者真实临床现状很吻合。当时虽然奥希替尼还没获批一线，仍有用于一线治疗的病例。目前的整体生存状态包括症状缓解、生活质量都得到非常好的改善，而且后续脑转移的发生时间在明显延长。很多患者已经出现脑转移后再使用奥希替尼，后续选择的方案就很少。如果一线使用奥希替尼，后续的方案则很多，如果出现耐药、效果不好，还可以有33.1%后续的化疗，以及很多治疗方案可以选择，可能还会从三代到一代、二代，因此我认为将奥希替尼提到一线是非常好的选择。