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拨云见日——EGFR突变耐药，PD-1+化疗带来PR疗效

2019年09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR突变阳性的晚期不可切除NSCLC患者的治疗以靶向治疗为主，IMpower150研究探索性分析结果提示EGFR突变患者接受免疫治疗联合化疗对比单纯化疗，可以带来PFS和OS的获益。但是靶向治疗的耐药问题会使得患者在用药一段时间后出现肿瘤进展，以下分享一例EGFR突变患者，在使用靶向治疗出现进展后继续使用四线信迪利单抗联合化疗获得缓解。

病例介绍

基本情况

患者陈xx，女性，28岁。非吸烟者，既往史无特殊，ECOG评分：2分。2015年10月18日因主诉“头痛、食欲不振伴恶心呕吐2周”就诊。查体：右侧锁骨上可触及一直径约2.5厘米肿大淋巴结，固定，无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。临床诊断为右肺上叶腺癌，cT2N3M1c（双肺、纵隔淋巴结、颈部淋巴结、骨、脑），IV期，ECOG exon19缺失突变。

一线治疗

2015年11月，患者颅高压症状明显，给予全脑放疗，一线接受埃克替尼治疗，治疗10个月后出现缓慢进展。2016年8月复查，发现肺原发灶增大，新发左肾上腺肿物，联合肺部粒子植入后继续服用埃克替尼治疗。2017年3月，肺部进展，新发肝转移，拒绝有创活检。PFS为17个月。

二线治疗

一线治疗后进行支气管镜检查未获取肿瘤组织。行血液NGS检测，检测到T790M突变，二线接受奥希替尼治疗，PFS 18个月。2018年10月出现肺及颅内进展，新发右侧肾上腺转移，血液NGS检测发现T790M和C797S为顺式突变。

三线治疗

三线接受安罗替尼治疗，PFS为4个月。2019年2月复查，肺部病灶增大，双肺小结节增多，右侧胸水增多，行胸腔热灌注化疗。

四线治疗

建议行免疫治疗，由于药物可及性，患者综合考虑后，选择信迪利单抗。于2019年3月15日至2019年7月8日期间，接受信迪利单抗200mg d0 + 培美曲塞800mg d1 + 顺铂30mg d2治疗5个周期，疗效评价为PR。

图1. 右肺原发灶治疗过程中疗效变化

图2. 右锁骨上淋巴结治疗过程中疗效变化

总结

患者28岁年轻女性，非吸烟者。首诊IV期肺腺癌，临床分期为cT2N3M1c（双肺、纵隔淋巴结、颈部淋巴结、骨、脑），IV期，ECOG exon19缺失突变。一线接受全脑放疗+埃克替尼治疗，PFS 17个月。二线接受奥希替尼治疗，PFS 18个月。三线接受安罗替尼治疗，PFS 4个月。四线接受信迪利单抗联合培美曲塞顺铂化疗，治疗5个周期，疗效评价为PR，目前仍在治疗过程中，持续获益。

专家点评

点评专家：河北大学附属医院宋子正教授

患者为年轻女性，非吸烟者，首诊IV期合并多处转移，EGFR exon19del，依据指南推荐，患者规范接受了一线一代EGFR TKI治疗，并取得了较好的疗效，在一代EGFR TKI治疗进展后，出现T790M突变，接受三代TKI奥希替尼；三线接受安罗替尼治疗。整个治疗过程非常规范，在三线治疗进展后，四线治疗无标准方案可用，患者在整个治疗过程中尚未接受化疗，可以考虑接受含铂双药化疗，但考虑患者既往已经接受了多线治疗，在四线治疗上单纯接受化疗，疗效可能欠佳。在随机III期IMpower150研究中，同时纳入了EGFR突变和ALK易位人群。≥20个月的随访数据（数据截止日期2018年1月22日）显示，EGFR突变患者在各治疗组的疗效与ITT人群相当，Atezolizumab + 贝伐珠单抗+紫杉醇卡铂（ABCP）对比BCP 组，显著提高EGFR突变患者OS，特别是EGFR敏感突变患者(HR=0.31 [95% CI: 0.11~0.83])；此外，敏感突变患者PFS同样显著提高(HR=0.41 [95% CI: 0.23~0.75])。这一探索性分析提示，在EGFR突变人群中，PD-1/PD-L1单抗联合化疗对比单纯化疗，同样带来获益。信迪利单抗作为国产PD-1单抗的代表，与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比，对人源PD-1受体的亲和力更高，分别高出10倍和50倍，这也是其重要的特点之一。临床研究也进行一步证实了信迪利单抗与同类药物相比，具有相当的疗效。目前，信迪利单抗已经在多个瘤种开展相关研究，并获批用于淋巴瘤治疗。在晚期NSCLC中，信迪利单抗联合化疗也进行了相关探索。在去年的CSCO大会上报道的一项队列研究探讨了信迪利单抗联合培美曲塞+顺铂联合方案的疗效。这一队列入组21例患者，其中19例患者是疗效可评价的（至少接受了一个周期治疗的患者），在疗效可评价的19例患者中，有12例为部分缓解（PR）、4例为疾病稳定、3例为疾病进展；总体缓解率（ORR）是68.4%，目前PFS和OS数据尚未成熟。上述研究数据表明，信迪利单抗联合化疗的方案在晚期肺腺癌患者的一线治疗中极具希望。这例患者在靶向药物治疗出现肿瘤进展后，四线接受信迪利单抗联合培美曲塞顺铂化疗，并取得PR的疗效，表明信迪利单抗除了一线使用时可使患者获益外，在靶向治疗出现耐药之后，依旧可以作为后线治疗方式，进一步延长患者的生存期，为患者带来长期生存的希望。

宋子正教授

河北大学附属医院內科副主任
中国淋巴瘤专业委员会青年委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
河北省肺癌防治技术与工程分会常委
河北省预防医学会第一届肿瘤防治与康复专业委员会副主任委员会
河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
河北省抗癌协会第一届整合肿瘤学分会副主任委员
河北省抗癌协会委员
河北省抗癌协会青年学组委员
河北省医师协会放射性粒子治疗学组委员会委员
保定市抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
保定市医学会肿瘤学分会专业委员会秘书
保定市抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委员