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程能能教授：药物机理对临床实践和研究的意义

2016年03月29日

整理：Jean

肿瘤资讯：您认为药物机理对临床实践和临床研究有什么指导意义？

程能能教授：药物机理可以让我们理解药物为什么产生相应的作用，这和不知道机理一味看有效无效不同，知道机理可以使治疗更具有针对性、可预期性，同时也更可控。由于某些指南、某些临床试验选择的是特定的患者，可能和临床实际面对的患者在很多方面具有差异，因此，对于这些患者，简单套用指南往往不能够产生预期的疗效，但在了解机理的基础上，就可以根据机理对相应的患者做出正确的调整，从而产生理想的效果。指南虽然基于循证医学证据，具有很高的指导意义，但是对于复杂的患者，专家可以适当脱离指南，按照对机理的理解及自己的经验对治疗进行调整，才能使治疗的成功率进一步提高。

机理对临床研究的影响更是具有直接的指导意义，研究的设计、对象的选择、如何分组、如何选择剂量、检测哪些指标等，无一不需要对机理的深刻认识才能做出相应的设计。在充分理解机理的基础上，由于资源时间条件等限制，只能对机理中的一部分假说进行验证，这就是临床试验。因此，机理对临床研究来说非常重要。

肿瘤资讯：您认为基于药物机理，氟维司群与TAM和AI相比，有哪些优势？

程能能教授：氟维司群作为首个且唯一一个雌激素受体下调剂与AI相比，两者在内分泌治疗中作用环节是完全不同的。AI是通过抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶发挥作用的，最终结果是使雌激素水平下降，它影响的是受体的配体。氟维司群影响的是雌激素受体，直接抑制的是雌激素作用的靶点。所以从作用的顺序看，氟维司群是更接近下游的反应，因此相比于AI，其作用更为直接同时更少变异。从这个意义上，AI和氟维司群是不会交叉耐药的。

氟维司群与TAM相比，两者均作用于雌激素受体，但作用方式明显不同。（1）对于受体的亲和力，氟维司群由于保留了甾环的基本结构，与雌激素受体的亲和力高于TAM，大约相差100倍，在竞争上更具优势。（2）对雌激素受体的影响，TAM不会影响雌激素受体的绝对水平，只是可逆性的抑制，但是氟维司群可以使雌激素受体绝对水平降低。雌激素受体水平的下降相对于雌激素水平的下降，对于后续治疗具有更加决定性的意义。（3）与雌激素受体结合后的后果不同。TAM与雌激素受体结合后不干扰其二聚体的形成，也不干扰受体-药物复合物进入细胞核，不干扰雌激素受体功能区入核后的后续反应，因此，TAM是具有部分雌激素受体活性的药物；但是氟维司群与受体结合影响二聚体的形成，从而进一步影响受体的核穿梭，使得功能区完全被阻断，是纯的受体阻断剂。从临床意义来说，TAM虽然抑制了乳腺癌细胞的生长，但是刺激子宫内膜增厚，甚至有发生内膜癌的风险。