2019年9月7—10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”，接力抗肿瘤之棒，继续致力追求患者的长期生存和高质量生存。
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸科医院呼吸内科主任
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
负责国家级课题2项，省部级课题1项，局级课题1项。现任上海市医学会呼吸病学专科分会第十届委员会青年委员；上海市医学会呼吸病学专科分会第十届委员会控烟学组成员；上海市科委技术评审专家库成员
会议期间，上海交通大学附属上海胸科医院韩宝惠教授团队口头报告了一代EGFR-TKI吉非替尼联合化疗一线治疗中国EGFR突变的晚期NSCLC的疗效和安全性临床研究更新的数据（NCT02148380），引起较大关注。研究结果显示：吉非替尼联合化疗显著延长了患者的总生存。
报告结束后，肿瘤资讯有幸采访了韩宝惠教授及张伟副主任医师，听他们为我们介绍该研究背后的故事及对临床实践的影响。
吉非替尼联合化疗一线治疗将助力延长中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存
张伟副主任医师：自从IPASS研究以来，一代EGFR-TKI吉非替尼经过一系列的临床研究及多年的临床应用，已经确立了其一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的标准治疗地位。但是其治疗也有瓶颈，它的中位PFS时间一般10个月左右。那么如何进一步提高患者PFS并延长患者的总生存时间？韩教授带领我们设计了一项前瞻性随机对照的临床研究，从2013年开始进行，总共入组了121例晚期非小细胞患者，年龄≥18岁，EGFR突变阳性，PS评分0~1分。入组患者被随机分成三组，一组是吉非替尼联合化疗治疗组，一组是吉非替尼单药治疗组，另外一组是单纯化疗治疗组。
联合治疗组：接受吉非替尼治疗，联合培美曲塞+卡铂化疗，每4周1次，总共6个周期，之后接受培美曲塞和吉非替尼维持治疗。
单纯化疗治疗组：接受培美曲塞联合卡铂治疗，总共6个周期，然后培美曲塞单药维持治疗。
吉非替尼单药治疗组：接受吉非替尼单药治疗。
所有治疗均一直持续至疾病进展，或者出现不可耐受的毒性或者死亡。
该研究的主要研究终点中位PFS数据，我们已经在2016年ELCC大会中进行了报道（数据截至2016年10月1日），吉非替尼联合化疗组的中位PFS达到了17.5个月，OS为32.6个月；而吉非替尼单药治疗组中位PFS仅11.9个月，OS为25.8个月，具有显著性统计学差异。这部分数据结果已于2017年发表在 IJC 杂志上。
本次口头报告的是该研究更新的OS数据（数据截至2018年9月28日），更新的OS结果显示：在联合治疗组中位总生存是37.9个月，而吉非替尼单药治疗组中位总生存是25.8个月，差异还是具有显著统计学意义，联合治疗组患者的总生存期明显延长。这个结果还是比较令人振奋的。
强强联合剑指一代EGFR-TKI耐药瓶颈
韩宝惠教授：针对EGFR突变非小细胞肺癌的靶向治疗药物目前已经发展到了第三代。第一代药物疾病控制时间在9~11个月，大部分患者经历了9~11个月的治疗就会产生耐药，这是它的一个短板。因此，靶向治疗的人群如果要进一步的提高客观缓解率、PFS乃至延长OS，就必须在一线治疗时进行强化治疗，而这种强化就是强强联合。因此，我们把第一代EGFR-TKI药物吉非替尼联合上一线常规应用的传统化疗，这样就可以产生协同效应。我们设想这个协同效应是应该能够实现1+1＞ 2的效果。国内外也有很多类似的尝试，例如吉非替尼联合培美曲塞单药作为一线治疗的JMIT研究，以及日本同行开展的吉非替尼加上含铂双药化疗NEJ009的研究，这些都是通过吉非替尼联合化疗来进一步提高PFS和延长OS。而且日本同行的NEJ009研究中位PFS提升最为明显，达到了20个月左右，中位OS更是高达52个月。而今年的ASCO会议上，日本同行的NEJ009研究被印度同行的研究进一步证实，当然他们开展的时间比我们稍微晚一点，我们的结果和日本同行所做的是类似的，我们研究的中位OS是37.9个月，中位生存期超过3年，这也是非常振奋的结果。
所以将来EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗要走联合治疗的道路，要想延长PFS，要想延缓耐药，联合治疗将是一个最佳选择。它可以在第一时间减少肿瘤负荷，减少肿瘤干细胞和耐药细胞，从而把肿瘤缓解率的获益转换为PFS的获益，再进一步转换成OS的获益，我想这个就是我们临床研究的意义所在。
吉非替尼联合化疗的治疗方案将进一步丰富晚期一线的治疗策略
张伟副主任医师：吉非替尼联合化疗的临床意义还是比较明显的，它不仅能够显著延长中位PFS，而且患者的中位OS也有明显的延长，我们这个临床研究的结果，与既往报道的多个临床结果也是一致的。
此外，在临床应用方面，它也是可行的，我们的研究结果表明，联合治疗整体的毒副反应发生率比吉非替尼单药治疗或者单纯化疗要高。但是≥3级毒副反应的发生率并没有明显增加，而且通过治疗以后患者都是可以耐受的，没有患者因为毒副反应而停止治疗。通过对症处理，患者的生活质量也没有受到明显的影响。在临床研究中，因为我们入组的患者PS评分都是0~1分，一般状况还是比较好的。但是在具体的临床实践中，医生要把握患者的个体情况，如果患者的PS评分比较差，比如2分以上是不是能耐受联合治疗，还需要在临床实践中根据情况具体对待。
韩宝惠教授：一线联合治疗的意义在于增加了一个治疗选择。国家NMPA上周也批准了奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的适应证。根据FLAURA研究的结果，奥希替尼一线单药治疗的中位PFS 可达18.9个月。吉非替尼联合化疗的中位PFS也与之接近。所以，我们既可以选择奥希替尼作为一线治疗，同时也可以选择国家医保能够报销的吉非替尼联合化疗作为一线治疗，当它出现进展、耐药以后，如果T790M突变阳性再选择奥希替尼作为二线治疗。这将丰富晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗策略，所以，我觉得它的意义还是非常大的。
如果考虑吉非替尼联合化疗，选择合适的患者人群至关重要
韩宝惠教授：首先，要选择EGFR突变的人群，因为只有EGFR突变人群才有使用EGFR-TKI药物治疗的指征。 其次，在EGFR突变人群当中要选择PS评分相对比较好的，如果PS评分比较差，它不能耐受多次的联合化疗，只适合于EGFR-TKI单药治疗，所以，这样的患者可能并不适合于这种联合治疗的策略。因为联合化疗需要做到四个周期还要加上维持治疗，所以对患者的体能状况（PS评分）是有一定要求的，如果它脏器功能或者是PS评分达不到多次化疗的要求，这样的患者是不适合这种联合治疗的。
奥希替尼仍是EGFR突变阳性伴脑转移的晚期NSCLC患者的最佳选择
张伟副主任医师：我们这个临床研究也入组了一部分脑转移的患者，亚组分析发现：吉非替尼联合化疗组无论基线有没有脑转移都是可以从联合治疗中获益的。同时，FLAURA研究显示：奥希替尼一线治疗可以降低脑转移进展的风险。目前奥希替尼联合化疗的注册临床研究（FLAURA-2）正在进行中，期待未来的研究结果。另外还有一些联合其它治疗的研究，比如说联合抗血管生成药物的研究也有一些初步的阳性结果。
韩宝惠教授：脑转移的发生是影响晚期非小细胞肺癌患者预后的一个最重要因素，因为它严重影响了患者的生存期。奥希替尼能够透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度比较高。FLAURA研究的结果也进一步证实了它对于合并脑转移患者的临床疗效还是非常不错的。同时奥希替尼已经在中国获批一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的适应证，所以如果患者确诊的时候已经发生了脑转移，应用奥希替尼治疗是最佳选择。当然，基于奥希替尼的联合治疗模式也在进一步探索：比如奥希替尼联合抗血管生成治疗是否可以提高脑转移病灶的缓解率。当然如果确诊的时候，患者并没有脑转移，我们既可以选择吉非替尼联合化疗，也可以选择奥希替尼单药治疗。
基于EGFR-TKI联合治疗的策略仍在进一步探索中前行
韩宝惠教授：EGFR-TKI已经经历了第一、第二、第三代单药治疗的时代。接下来未来的方向是：解决耐药问题，而解决耐药问题，一是研发新药，二是大幅度减少肿瘤负荷，减少耐药细胞的发生，从而从源头上延缓耐药。所以无论是第一、第二、第三代，如何进行有效的联合治疗，是未来我们进一步探索的方向。
张伟副主任医师：韩教授设计的一项厄洛替尼联合安罗替尼的前瞻性临床研究，目前初步结果表明：联合治疗的疗效还是很令人振奋的，ORR高达92.6%，DCR高达100%。
韩宝惠教授：联合治疗要强调是安全联合、有效联合、协同联合，从降低肿瘤负荷、延缓耐药的角度出发，这样才能够延长晚期NSCLC患者的生存。联合治疗目前仍是一个新的领域，也是临床研究的热点方向，希望对联合治疗的不断探索，能够为未来的临床实践积累更多证据，使广大晚期非小细胞肺癌患者获益。
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