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2019 WCLC中国之声| 特瑞普利单抗联合化疗有望成为EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC新的标准治疗

2019年09月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月7-10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”，接力抗肿瘤之棒，继续致力追求患者的长期生存和高质量生存。

当地时间9月9日下午，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队的张洁教授在“免疫肿瘤学-Mini Oral Session”上汇报了特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期临床研究，结果显示，联合治疗显示出有前景的疗效和良好的安全性！

MA11.06——特瑞普利单抗联合化疗用于先前接受EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究

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同济大学附属上海市肺科医院张洁教授

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在短短5分钟的发言时间中，张洁教授介绍了这项由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头、国内多中心的Ⅱ期临床研究及其结果。研究共入组了40例（表1）先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变或接受奥希替尼治疗失败的EGFR激活突变患者，接受240mg或360mg固定剂量的特瑞普利单抗（Q3W）联合卡铂和培美曲塞4～6周期，后续接受特瑞普利单抗联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展（PD）或不能耐受毒性。研究主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）（图1）。

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图1. 研究设计

表1. 患者人口统计学资料

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安全性分析

联合治疗方案安全可耐受。≥3级治疗相关不良事件发生率为55%，常见不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血等。≥3级免疫相关不良事件发生率为7.5%（表2）。

表2. 安全性分析

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疗效分析

数据截止2019年7月25日，全组40例患者纳入评估，确认的ORR为50%（95%CI：33.8%～66.2%），20例患者部分缓解（PR），15例患者疾病稳定（SD；包括1例未确认的PR），疾病控制率（DCR）达87.5%（95%CI：73.2%～95.8%；图2）；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI：4.8个月～10.3个月；图3）。

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图2. 主要终点ORR分析

亚组分析

根据PD-L1表达水平进行分层分析：PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达8.3个月；而PD-L1阴性患者，ORR为38.9%，中位PFS达5.7个月。根据患者基因突变类型：EGFR L858R突变患者ORR为58.9%，中位PFS为7.1个月；19Del患者ORR为43.5%，中位PFS为5.1个月。以患者肿瘤突变负荷（TMB）状态前20% 4.6 Muts/Mb为界，TMB≥4.6 Muts/Mb，ORR为50.0%，中位PFS为7.1个月；TMB＜4.6 Muts/Mb，ORR为50.0%，中位PFS为5.6个月（图3）。尽管PD-L1阳性、EGFR L858R突变或TMB高患者中观察到更好的ORR和/或PFS，但差别没有统计学意义。

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图3. PFS分析

研究结论

EGFR是非小细胞肺癌非常重要的治疗靶点，EGFR TKI已经成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗，然而在接受一线治疗后，绝大部分患者无法避免耐药的出现。在一线接受第一代、第二代EGFR TKI治疗失败后，通过基因检测，存在T790M突变的患者，二线使用第三代TKI奥希替尼已经成为标准，但对于T790M突变阴性的患者，铂类为基础的化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位PFS在4～5个月左右。因此临床实践中，对于EGFR TKI治疗失败后T790M突变阴性的患者，治疗的需求仍未被满足。

在本项研究中，探索了特瑞普利单抗联合化疗在EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究取得较为理想的结果，主要终点ORR达到50%，同时中位PFS达7.0个月，为这部分患者提供了新的治疗思路。同时研究前瞻性地检测了患者的PD-L1表达水平及TMB状态，亚组分析中，尽管PD-L1阳性、EGFR L858R突变或TMB高患者中观察到更好的ORR和/或PFS，但无统计学差异，后续值得扩大样本量，进行更为深入的研究。

除了疗效之外，联合治疗方案表现出可耐受的安全性，≥3级治疗相关不良事件发生率为55%，≥3级免疫相关不良事件发生率为7.5%。特瑞普利单抗联合卡铂和培美曲塞有希望成为EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌新的标准治疗。目前由周彩存教授牵头的Ⅲ期临床研究正在进行中，期待能够取得更为惊艳的结果。

现场讨论

广东省人民医院周清教授

广东省人民医院周清教授在专题讨论中对该研究进行点评。周教授表示，该研究与本专场的另一项日本学者开展的研究，均致力于回答两个重要的问题：免疫检查点抑制剂在EGFR突变型非小细胞肺癌患者中扮演着何种角色？哪些生物标记物可以有效预测EGFR突变型非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂或EGFR TKI的疗效？

当前已有足够的临床试验证据证实，EGFR突变型非小细胞肺癌患者的一线标准治疗是EGFR TKI。但是EGFR TKI一线治疗失败以后，又该如何制定治疗策略？根据已有的证据可知，EGFR突变型非小细胞肺癌在一线EGFR TKI治疗失败后，有以下4种方案可供选择：首先，免疫抑制剂单药治疗；第二，传统化疗，联合或者不联合抗血管生成药物贝伐珠单抗；第三，传统化疗联合免疫抑制剂；第四，传统化疗、联合抗血管生成药物贝伐珠单抗以及免疫检查点抑制剂。

经典的AURA3研究结果显示，一线EGFR TKI治疗失败后，接受传统化疗方案治疗的中位PFS只有4.4个月，客观缓解率为31%。张洁教授汇报的关于特瑞普利单抗联合化疗用于治疗EGFR TKI治疗失败的、EGFR突变型非小细胞肺癌患者的数据显示，全部入组的40例患者中，客观缓解率可达50%，中位PFS为7个月，总体生存期目前尚未达到。

在该研究中，我们也看到PD-L1高表达的患者较低表达患者疗效更好；同时，根据日本的一项临床研究，PD-L1的确是一个潜在的评价免疫治疗效果的标志物。与此同时，过往其他研究显示，免疫治疗与靶向治疗也存在一定相关性，不同EGFR突变类型的患者免疫治疗的效果也不一样，PD-L1高表达往往预示EGFR TKI效果不佳。

张洁教授汇报的研究虽然为Ⅱ期临床试验结果，但证实了特瑞普利单抗在EGFR TKI一线耐药后的、EGFR突变型非小细胞肺癌患者中的疗效，期待未来正在进行的多项Ⅲ期临床试验来确认免疫检查点抑制剂在此类肺癌患者人群中的应用。

参考文献

Zhou CC,Zhang J,Zhao YQ,et al.A P Ⅱ Study of Toripalimab,a PD-1 mAb,in Combination with Chemotherapy in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies[EB/OL].WCLC 2019,abstract MA11.06.

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