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WCLC 2019 速递∣火热的TMB被狠狠地浇了一盆冷水！TMB与PD-L1的表达量没有显著关联

2019年09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月7-10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开。当地时间9月8日下午，来自美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Corey Jay Langer教授汇报了KEYNOTE-021研究中肿瘤突变负荷（TMB）和帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）疗效关系的探索性分析结果，TMB与免疫联合治疗的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）没有显著的关联，而且，TMB也与PD-L1的表达量也没有显著关联。

OA04.05——KEYNOTE-021研究TMB与帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC疗效的相关性

Corey Jay Langer教授现场汇报研究结果

研究背景及方法

TMB作为免疫治疗疗效预测标志物在NSCLC中进行了大量的研究探索，采用TMB作为标志物有可能筛选处从免疫治疗中获益的患者。然而，TMB能否作为化疗或化疗联合免疫治疗的标志物，相关研究数据甚少。Ⅰ/Ⅱ期KEYNOTE-021研究是第一项评估PD-1单抗联合化疗的研究。本研究对KEYNOTE-021研究队列C和队列G进行探索性分析，评估TMB能否作为帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂或单纯化疗的疗效预测标志物。

KEYNOTE-021研究队列C和队列G均入组了初治的、EGFR/ALK野生型的ⅢB或Ⅳ期非鳞NSCLC患者，随机1∶1分配接受帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂或单纯化疗。研究共入组145例患者，采用全外显子测序检测肿瘤组织和配对正常DNA的TMB（tTMB），队列C和队列G中分别有12例（50%）和58例（联合组和化疗组分别为32和26例，分别占53.3%和41.3%）患者进行了tTMB检测，并将tTMB作为连续变量和分组变量（高低两组）分别进行分析。

研究结果

tTMB可评估人群（N=70）和总体人群（N=145）的基线特征相似，具有相似ORR。将TMB作为连续变量进行相关性分析显示，TMB与帕博利珠单抗联合化疗或单纯化疗的ORR、PFS和OS均无显著相关性。

tTMB可评估人群和总体人群ORR相似

TMB作为连续变量分析其与疗效的关系

在接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中，分别对比疗效响应者（N=29）和无响应者（N=15）的tTMB，TMB中位值分别为180mut/exome和163mut/exome。

帕博利珠单抗联合化疗组患者中，对比治疗有和无响应人群的tTMB在化疗组患者中，分别对比疗效有响应者（N=10）和无响应者（N=16）的tTMB，中位值分别为71.5mut/exome和115mut/exome。

PC化疗组患者中，对比治疗有和无响应人群的tTMB

进一步分析TMB与PD-L1表达的关系，也未发现两者具有相关性（r=0.12，P=0.34）。

tTMB和PD-L1表达无相关性

以TMB=175mut/exome为cut-off值将接受帕博利珠单抗联合化疗的患者分为TMB高组（TMB≥175mut/exome，占48%）和TMB低组（TMB＜175mut/exome，占52%），结果显示无论患者TMB高低，均取得较高的ORR，分别为71%和61%。

TMB高和TMB低组帕博利珠单抗联合化疗组的ORR

研究结论

采用全外显子测序检测tTMB并进行探索性分析，显示tTMB与帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗或单纯培美曲塞卡铂化疗一线治疗非鳞NSCLC的疗效无关。tTMB与PD-L1表达无显著相关性。接受帕博利珠单抗联合化疗治疗的患者，无论tTMB高低，均取得较高的ORR。后续需要在更大样本量的患者中进一步评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效优势在TMB高和低组患者中是否存在差异。

在Corey Jay Langer教授公布这一研究结果数分钟后，来自意大利的Marina Chiara Garassino教授汇报了KEYNOTE-189研究TMB探索性分析结果，研究结果同样提示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的疗效与TMB无显著相关。这无疑给目前正在火热研究中的TMB这一免疫治疗生物标记物泼了一盆冷水。当前在检测方面，TMB尚无相应的共识出炉，对于评判TMB高低的cut-off值同样未达成共识，未来需要更好地去理解TMB在肺癌免疫治疗中所扮演的角色，而对于免疫治疗生物标记物的探索，仍然任重而道远！

参考文献

Langer CJ,Gadgeel S,Borghaei H,et al.KEYNOTE-021: TMB and Outcomes for Carboplatin and Pemetrexed With or Without Pembrolizumab for Nonsquamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA04.05.