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褚倩教授专访：不一样的组合疗法——免疫治疗联合PARP抑制剂在肺癌的探索前景

2019年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床上对于免疫治疗的探索从未止步，其发展也可谓是日新月异，随着PACIFIC研究的一系列重磅结果的公布，免疫治疗的应用也愈发受到重视。近日【肿瘤资讯】有幸采访到华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授教授，就免疫治疗的新应用和热点问题进行专访。

褚倩

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国抗癌协会青年理事会常务理事
CSCO青年专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤多学科诊疗专家委员会候任主委

免疫治疗和PARP抑制剂联合应用探索的进展和前景

褚倩教授：以往研究表明，PARP抑制剂作用于多聚（ADT-核糖）聚合酶，抑制肿瘤细胞特异性的DNA损伤修复，增加肿瘤新生抗原释放，从肿瘤微环境角度增强免疫治疗的效果。从副反应角度而言，在既往的研究中，虽然看到PARP抑制剂的增效作用，但同时也观察到严重的血液学毒性，最终这些联合方案不得不以减量而结束。然而免疫治疗的毒性和PARP抑制剂的毒副作用并不叠加，因此，这一联合模式，从副反应的角度而言，是可行的。

目前，在非肺癌领域，免疫治疗联合PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌上，多项Ⅰ期和Ⅱ期临床研究取得了积极的结果。在肺癌领域，目前的先行者是小细胞肺癌，近期有多项转化医学研究表明，PAPR抑制剂可以促进DNA的单链损伤，进而形成大量的双链损伤，进一步激活天然免疫调节通路，使CCL5和CXCL10等细胞因子的表达增加，诱导CD8+T淋巴细胞的大量聚集。

目前针对复发性小细胞肺癌，仅有一项单臂Ⅱ期临床研究评估了这一联合方案。患者接受PD-1单抗联合奥拉帕利的治疗，目前报道的结果显示，患者的安全性较好，但客观有效率并没有达到预期，仅为10.5%。究其原因，在探索性分析中发现，在进行这类联合治疗时，需要细分患者人群，有必要根据肿瘤环境的免疫表型或BRCA1基因突变状态来优选患者。

另一方面，在非小细胞肺癌中也进行了PARP抑制剂的研究，主要是在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407基础上进行，在维持治疗阶段加入奥拉帕利。从这一联合方案的作用机制和副反应上考量，我们认为，IV 期非小细胞肺癌的治疗有可能在维持联合治疗阶段取得弯道超车，值得拭目以待。

PACIFIC研究对于临床实践的意义

褚倩教授：PACIFIC研究是一项改变临床实践的非常重要的研究，巧妙地填补了临床上III期非小细胞肺癌患者治疗的空白。在PACIFIC研究以前，NCCN指南中对于Ⅲ期不可切除的患者，接受同步放化疗之后，没有更多治疗。在PACIFIC研究中，患者接受同步放化疗之后如果接受Durvalumab（简称“I”药）免疫巩固治疗，可以获得3倍以上的无进展生存期（PFS）延长以及显著的总生存期（OS）的改善，因此，其对临床实践的影响是巨大的。

需要注意的是，虽然很多药物，如靶向药物的说明书上会注明其同样适用于ⅢB及ⅢC的患者，但在治疗理念中，这是一批有希望得到根治（临床治愈）的患者，应该为其争取根治性的治疗手段。同步放化疗联合Durvalumab免疫巩固治疗是目前最能够实现治愈的标准治疗方案之一。

在今年的ASCO年会上，PACIFIC研究更新了3年随访的结果，接受Durvalumab免疫巩固治疗的患者，3年的总生存率是57%，远远高于安慰剂组的43.5%，降低了31%的死亡风险。临床中我们通常会和患者讲，如果3年内不复发，通常意味着患者进入了下一个阶段。PACIFIC研究3年生存率的更新，也就意味着这批存活的患者进入了长生存的拖尾期，完全可以期待这些患者可以取得非常好的5年生存率。

作为放疗科医生，我个人感觉，PACIFIC研究给我们带来了观念上的持久更新和剧烈撞击，也提示我们，在不可切除的食管癌上也可以考虑在患者接受同步放化疗之后，再给予免疫巩固治疗。我们非常期待这方面能够有临床研究的数据予以证实。

免疫治疗的探索不断前移

褚倩教授：在疾病早期阶段，患者整体的免疫状态较好。因此，从理论上而言，越早接受免疫治疗，治疗效果可能越好。从现有临床研究的数据可以看到，免疫治疗从最早用于Ⅳ期患者，到Ⅲ期患者的PACIFIC研究，再到可手术切除患者的新辅助治疗，免疫治疗正不断前移。

Durvalumab联合化疗为小细胞肺癌患者带来一线治疗新选择

褚倩教授：CASPIAN研究是小细胞肺癌免疫治疗中一个非常重要的研究。这项研究入组了初治的广泛期小细胞肺癌患者，第一组接受Durvalumab联合Tremelimumab，即通常所说的PD-L1单抗联合CTLA-4单抗，第二组Durvalumab联合依托泊苷+顺铂（EP）方案，第三组接受经典的EP方案。最近官方消息公布Durvalumab联合化疗对比化疗取得OS的阳性结果，详细数据将会在年内的WCLC（世界肺癌大会）会议上公布。我们中心也参加了CASPIAN研究，从我接手患者的治疗经历来看，1例接受双免疫联合治疗的患者在四个周期之后取得大PR结果，因此，我个人对CASPIAN研究结果充满期待，相信它会为小细胞肺癌的免疫治疗添上浓墨重彩的一笔。