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【2019IMW】邱录贵教授点评：Venetoclax有望将华氏巨球蛋白血症治疗推入全口服治疗时代

2019年09月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第17届国际骨髓瘤研讨会将于2019年9月12-15日在美国波士顿举行。该会议是骨髓瘤领域首屈一指的学术会议，旨在汇聚骨髓瘤临床和实验科学家，共同探讨骨髓瘤相关的创新技术、新进展以及对存在争议的问题。作为本次会议的Late-Breaking Abstract，OAB-059报道了BCL2抑制剂Venetoclax在华氏巨球蛋白血症（WM）中的疗效，使Venetoclax应用范围再次开疆拓土。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授对该研究进行了精彩述评，详情如下。

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

研究详情

背景

口服BCL2抑制剂Venetoclax在WM的作用目前尚未明确。免疫表位和基因组学测序研究表明，BCL2在WM细胞中高度表达激活。研究者发起一项II期研究（NCT02677324），旨在评估既往接受治疗的WM患者中使用Venetoclax单药治疗的安全性和有效性。

方法

本研究取得了所有参与的研究机构IRB的批准，所有患者均签署了知情同意书。Venetoclax采取门诊给药方式，首批6名患者第1-7天给药200mg/d，第8到14天400mg/d，最终800mg/d维持，最长维持2年；对于后续24名患者，第1-7天400mg/d，继而800mg/d，最长维持2年。每次剂量递增的最初24h期间密切检测患者有无肿瘤溶解综合征（TLS）相关表现。根据CTCAE v 4.03对毒性进行分级。根据IWWM-6标准评估反应。

结果

该研究共纳入31例患者。中位随访时间为18个月。中位年龄66岁，17例患者（55%）为男性。既往治疗中位数为2（1～10），16例患者（52%）曾使用过BTK抑制剂（BTKi）。所有患者均检测到MYD88 L265P突变，17例存在CXCR4突变（55%）。血清IgM中位基线水平为3524mg/dl（642～7970mg/dl），骨髓受累比例中位数为40%（4～95%），血红蛋白中位水平为10.6g/dl（6.4～13.5g/dl）。所有患者均成功达到800mg目标治疗量。12个月后血清IgM中位数降至1071mg/dl（89～4770mg/dl），骨髓受累中位比例降至3%（0～50%），血红蛋白中位水平升至13.1g/dl（8.9～14.9g/dl）。最佳疗效方面，6例患者（19%）获得VGPR，19例（61%）为PR，2例（6%）为MR，3例（10%）为SD，1例（3%）无治疗反应，OR为87%，主要反应率为81%。难治患者主要反应率低于复发患者（p=0.005）。中位反应时间（TTR）为1.9个月（95%CI 1.1～1.3个月），既往接受过BTKi患者TTR更长（p＜0.001）。2年PFS率为76%（95%CI 52～89%）。难治患者2年PFS率偏低（p=0.003）。10例患者停止治疗，其中4例完成治疗方案，4例出现疾病进展，1例撤回同意，1例不遵守研究流程。5例患者出现4级中性粒细胞减少。3级不良事件包括中性粒细胞减少（n=15），贫血（n=4），腹泻（n=4）。1例出现实验室TLS。部分患者因不良事件下调Venetoclax剂量，1例中性粒细胞减少，1例疲劳，1例腹泻，1例为患者自行减量。无IgM flare现象或临床TLS发生，无患者死亡。

结论

对于有症状的既往接受治疗的WM患者，Venetoclax单药是一种安全有效的治疗手段。

邱录贵教授述评

WM是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤亚类，近年来随着新药的井喷式研发应用，其疗效获得显著提高，其中BTK抑制剂伊布替尼单药治疗WM取得90%以上的有效率，深度缓解率（VGPR或以上）13%-27%，代表WM近年来主要治疗进展。但BTK抑制剂目前尚无停药指针，有效患者需要持续服药至疾病进展或不能耐受，另外，BTK抑制剂对伴有CXCR4突变患者有效率降低。BCL2表达异常升高导致凋亡受抑是多数肿瘤发生发展的重要机制，包括少见的B细胞淋巴瘤亚类华氏巨球蛋白血症（WM）。BCL2抑制剂Venetoclax是第一个成功开发的口服型BCL2凋亡通路抑制剂，在多种肿瘤中取得良好疗效，如急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。来自美国哈佛大学Dana-Farber癌症中心的Castilllo教授等开展的一项II期临床研究评估了Venetoclax单药治疗治疗后WM的疗效，总治疗时间为2年。共31例患者纳入该项研究，17例（55%）伴有CXCR4突变，16例（52%）患者之前接受过BTK抑制剂治疗。ORR率达87%，VGPR率19%，PR率61%，2年PFS率76%，疗效与BTK抑制剂单药类似。安全性方面，其主要不良反应为中性粒细胞减少或缺乏，以及胃肠道不良反应，没有发生临床型肿瘤溶解综合征。总体而言，Venetoclax治疗WM疗效与安全性均令人鼓舞，有望批准用于经治WM患者的治疗。鉴于一半以上入组患者为BTK抑制剂治疗后患者，Venetoclax是BTK抑制剂无效或不能耐受患者的另一个重要治疗选择。Venetoclax疗效是否受MYD88和CXCR4突变影响，Venetoclax停药后是否会出现类似于伊布替尼停药后的疾病反弹等问题，值得期待其具体数据的公布。另外，无论是Venetoclax还是BTK抑制剂单药，疾病缓解深度均不理想，极少患者能获得CR，VGPR率均不超过30%。Venetoclax和伊布替尼两药联合已成功用于复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗，该两药联合是否能进一步提高WM疗效是一个值得探索的问题。

总之，Venetoclax在WM中的成功应用，解决了BTK抑制剂耐药或不能耐受患者的后续治疗问题，将WM治疗推入了全口服治疗时代。

参考文献

Castillo J,Allan J,Siddiqi T,et al,OAB-059.Multicenter prospective phase II study of venetoclax in patients with previously treated Waldenstrom macroglobulinemia

责任编辑：Amiee

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