虽然多项Ⅲ期临床试验已经证实，EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答率较低，但是，ICI确实对其中一部分EGFR突变型NSCLC是有效的。那么，其中的作用机制是什么？是否能够根据不同的基因信息筛选出这部分可能获益的NSCLC患者呢？来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Matthew D. Hellmann教授及其团队进行了一项回顾性分析，其结果发表于近期的肿瘤学重要期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）。结果显示，同样接受PD-1或者PD-L1抑制剂治疗，与212例EGFR基因野生型NSCLC患者相比，EGFR 19外显子缺失突变的NSCLC患者的临床生存获益更差；但EGFR 21外显子L858R突变型NSCLC患者的生存与EGFR野生型NSCLC患者无差异。欲知更多细节，请看下文。
研究背景
EGFR突变型NSCLC的分子特征复杂，基因异质性较强，且临床疗效差异较大。尽管目前已有三代针对EGFR突变靶点的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）经过审批，用于临床治疗，但并非所有的EGFR突变型NSCLC均能有效应答。此外，EGFR-TKI治疗后的获得性耐药也是无法避免的。那么，ICI就可能成为EGFR-TKI耐药后的可选治疗方案之一。ICI疗效的预测因子有肿瘤突变负荷、PD-L1阳性表达伴随CD8阳性T淋巴细胞等，但这些预测因子的准确性还较低。近期的一些多中心Ⅲ期临床试验，比如ATLANTIC研究、IMpower 150研究等，研究的初步结果也显示了PD-1或者PD-L1抑制剂对EGFR突变型NSCLC的有效性。由此，研究者发起了这项多中心的回顾性临床研究，旨在探索经过免疫抑制剂治疗的、EGFR突变型NSCLC的不同分子亚型及其基因特征。
研究方法
该研究纳入耶鲁癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、加利佛尼亚大学洛杉矶分校、Dana Farber癌症中心，共计171例EGFR突变型NSCLC患者，既往接受过PD-L1或PD-1抑制剂治疗，联合或者不联合CTLA-4抑制剂。其中97例患者入组了某项临床试验，另外74例患者接受了标准治疗。15例患者是在EGFR-TKI治疗出现获得性耐药后，接受的ICI治疗。另外，研究者搜集了383例EGFR突变型NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）数据，分别来源于癌症基因组图谱（53例）、耶鲁大学（17例）以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心（313例）。
研究结果
对于不同EGFR突变亚型的NSCLC，免疫抑制剂的疗效不同
该研究入组的171例患者中，有126例为EGFR常见突变型NSCLC，即EGFR 21外显子L858R突变（46例）或EGFR 19外显子缺失突变（80例）（基线患者特征详见表1）；并与另外212例接受过免疫抑制剂治疗的EGFR野生型NSCLC患者做对比分析。
表1. 基线患者特征
与EGFR野生型NSCLC相比，EGFR 19外显子缺失突变型NSCLC患者的总体客观缓解率（ORR）显著降低[7%（5/76） vs 22%（47/212），P = 0.002]；但EGFR 21外显子L858R突变型NSCLC患者的ORR与EGFR野生型NSCLC患者相似[16%（7/44） vs 22%（47/212），P = 0.42]，见图1A。生存分析显示，两组EGFR常见突变型NSCLC的无进展生存期（PFS）比EGFR野生型NSCLC显著缩短；其中，EGFR野生型组与EGFR 19外显子缺失突变组相比的风险比（HR）为0.449（P < 0.001），与EGFR 21外显子L858R突变组相比的HR为0.578 （P = 0.001），见图1B。另外，EGFR 19外显子缺失突变组的总体生存（OS）也显著更差（HR 0.69，P = 0.03），但EGFR 21外显子L858R突变组的OS与EGFR野生组相似（HR 0.917，P = 0.69），见图1C。
图1. 21外显子L858R突变、19外显子缺失突变和EGFR野生型患者接受免疫抑制剂治疗的（A）ORR、（B）PFS和（C）OS结果
与EGFR突变型NSCLC预后相关的临床病理特征：
研究者发现，免疫抑制剂作为0~2线治疗EGFR常见突变型NSCLC患者的ORR、PFS、OS均优于免疫抑制剂作为3线及以后治疗的疗效；其中EGFR 21外显子L858R突变、EGFR 19外显子缺失突变，两组的ORR分别为19%（9/47）vs 4%（3/73）（P=0.01，图2A)，PFS的HR=2.267（95% CI 1.499~3.427，P < 0.001；图2B），OS的HR=1.845（95% CI 1.204~2.826，P = 0.004；图2C）。亚组分析显示，上述的生存获益差异主要体现在EGFR 19外显子缺失突变组，而非EGFR 21外显子L858R突变组。此外，既往吸烟史与两组的客观缓解率相关（P = 0.01），但与PFS、OS无关联。
图2. 免疫抑制剂作为0~2线和3线及以后治疗， 21外显子L858R突变和19外显子缺失突变患者的（A）ORR、（B）PFS和（C）OS数据
在EGFR-TKI治疗后出现获得性耐药的患者中，EGFR T790M突变是否阳性并未影响免疫抑制剂治疗的ORR、PFS和OS数据（图3）。
图3. EGFR T790M突变阳性和阴性患者接受免疫抑制剂治疗的（A）ORR、（B）PFS和（C）OS数据
此外，针对73例有PD-L1染色的NSCLC患者，研究者将PD-L1表达量作为分层因素，探索了其对免疫抑制剂的应答率是否有影响。PD-L1表达情况不受EGFR突变等位基因或者既往吸烟状态的影响。结果显示，肿瘤细胞PD-L1阳性表达量≥1%或＜1%均未能影响免疫抑制剂的疗效：[ORR:（3/23）13% vs （4/28）14%，P > 0.99；PFS: HR=1.370，95% CI 0.761~2.466，P = 0.29；OS：HR=1.747，95% CI 0.913~3.342，P = 0.084；图4]；且与EGFR突变亚型无关。将PD-L1表达量≥50%或＜50%作为分层因素，两组的ORR、PFS和OS也均无差异。
图4. PD-L1阳性表达量≥1%或＜1%的患者接受免疫抑制剂治疗的（A）ORR、（B）PFS和（C）OS结果
EGFR 19外显子缺失突变型NSCLC的TMB低于EGFR 21外显子L858R突变型NSCLC
该研究入组的171例EGFR突变型NSCLC患者暂无测序数据可供分析；故而研究者分析了另外383例EGFR突变型NSCLC患者的测序数据（详见表2）。
表2. 纳入TMB分析的患者特征
在383例EGFR突变型NSCLC中，中位TMB为每兆碱基（Mb）3.8个非同义突变，平均TMB为每Mb 5.6个非同义突变。与既往文献相比，该研究中EGFR突变型NSCLC的TMB显著低于非筛选NSCLC患者的TMB（每Mb 7.4个非同义突变）。亚组分析中，EGFR 19外显子缺失突变型NSCLC的TMB低于EGFR 21外显子L858R突变型以及EGFR G719突变型NSCLC的TMB，但与EGFR 20外显子插入突变型、EGFR L861Q突变型NSCLC的TMB相似（详见图5A）。
此外，研究者分析了既往吸烟史与每个等位基因中TMB的差异是否有关。在所有EGFR突变型NSCLC中，吸烟状态与较高的TMB之间存在关联（数据未显示），而EGFR 19外显子缺失突变和EGFR 21外显子L858R突变型NSCLC患者的吸烟状态与TMB之间并无统计学差异（详见图5B）。根据特定的EGFR等位基因分析，吸烟状况和每年吸烟的包数均与TMB之间没有差异（详见图5C和5D）。这表明，EGFR突变型NSCLC的两种最常见突变亚型之间TMB存在差异，不仅仅是不同吸烟因素的原因。
图5. EGFR特定等位基因TMB的特征
研究结论及讨论
该研究是一项样本量较大的、针对EGFR突变型NSCLC对免疫抑制剂疗效应答的回顾性研究，并整合分析了肿瘤基因、分子、临床等不同层面的因素，对免疫抑制剂治疗的ORR、生存获益等的影响。研究结果显示，EGFR 19外显子缺失突变型NSCLC患者对免疫抑制剂的应答率和生存获益较差，但EGFR 21外显子L858R突变型NSCLC与EGFR野生型NSCLC相似。近期也有研究发现，免疫抑制剂可能对EGFR罕见突变型NSCLC更为有效。上述结果说明了不同等位基因的EGFR突变可影响其对免疫抑制剂的应答率。究其原因，TMB可能是其中的影响因素，比如EGFR 19外显子缺失突变型NSCLC的TMB低于或类似于其他EGFR突变型NSCLC的TMB。但PD-L1表达水平、既往吸烟状态等因素均未影响免疫抑制剂的疗效。
虽然这项回顾性研究尚有较多不足之处，比如缺乏对同一组患者对应的测序数据和PD-L1表达量评估等，但该研究为免疫抑制剂对EGFR突变型NSCLC的疗效等方面的研究提供了较为充分的临床分析结果。即便如此，我们还需要开展更多的前瞻性研究，对比不同EGFR突变型NSCLC的患者接受免疫抑制剂的疗效和潜在的生存获益。如有免疫抑制剂治疗前、后的肿瘤标本可供基因测序分析，将为该领域提供更为详实的证据。
Hastings K, Yu H, Wei W, et al. EGFR mutation subtypes and response to immune checkpoint blockade treatment in non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2019;30: 1311–1320.
DOI: 10.1093/annonc/mdz141.
苏公网安备32059002004080号
