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【大咖来啰】陈小兵教授、王俊生教授访谈：安罗替尼广谱抗瘤，食管癌、肠癌多癌种挺进

2019年08月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

安罗替尼作为新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），兼具抗肿瘤血管生成和抗肿瘤生长的双重作用，因而具有广谱抗瘤的潜能。在食管鳞癌的治疗中，ALTER-1102研究的成功促使安罗替尼写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》二线及以上治疗推荐；在肠癌的治疗中，安罗替尼的研究也小露锋芒。【肿瘤资讯】先后对河南省肿瘤医院的陈小兵教授、安阳市肿瘤医院的王俊生教授就安罗替尼在肠癌和食管癌的研究进展进行专访。

左：陈小兵教授右：王俊生教授

陈小兵教授

河南省肿瘤医院内科副主任

消化内二科主任
国务院特殊津贴专家

河南省优秀专家
河南省学术技术带头人
教育部学位论文评审专家
国家自然科学基金评审专家
中华医学会肿瘤学分会姑息治疗学组

胰腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专委会全国常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会全国委员

中国抗癌协会肿瘤营养专委会全国委员

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会全国委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员

青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专委会常委
中国医师协会郑州分会肿瘤专业委员会主任委员
中国科协、人民日报社联合授予“2017中国十大科学传播人物”

王俊生教授

安阳市肿瘤医院内科主任

中国临床肿瘤学会会员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专业委员会常委
河南省抗癌协会理事
化疗专业委员会副主任委员
肺癌专业委员会副主任委员
肿瘤心理专业委员会副主任委员
靶向治疗委员会副主任委员
精准治疗委员会副主任委员
肿瘤药物临床研究委员会副主任委员
光动力委员会常务委员
河南省老龄委常务理事
老年肿瘤专业委员会副主任委员
河南省呼吸与重症学会肺癌分会副主任委员
中国抗癌联盟河南省肿瘤防治联盟肺癌专业
淋巴瘤专业委员会副主任委员
安阳市医学会肿瘤内科专业委员会主任委员
安阳市抗癌协会常务理事
乳腺专业委员名誉主任委员

开疆拓土，安罗替尼三线治疗结直肠癌前景可期

结直肠癌靶向治疗和免疫治疗新进展，百花齐放

陈小兵教授：结直肠癌的靶向治疗始于2004年，迄今已15年，免疫治疗则是新兴的治疗，2017年才获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于错配修复基因缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）型肠癌。

靶向治疗的发展，从大分子药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗，到小分子药物瑞戈非尼和呋喹替尼，可谓是百花齐放。两个大分子药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗获批联合化疗用于一线，根据肿瘤的部位和基因类型适应证各有不同，对于RAS或BRAF突变者，无论肿瘤在左半还是右半结肠，一线靶向药物都可选择贝伐珠单抗， RAS和BRAF均为野生型的左半结肠癌，一线靶向药物首选西妥昔单抗，这已是业界的共识。贝伐珠单抗可跨线使用，即一线用后二线可继续使用，西妥昔单抗则在一线未用过的情况下二线才可选择。小分子靶向药物瑞戈非尼和呋喹替尼的获批适应证是三线治疗，这两种药物都是口服TKI，主要通过抗血管生成达到抗肿瘤作用，疗效孰优孰劣，尚无头对头的随机研究进行比较。

关于免疫治疗，只有帕博利珠单抗和纳武利尤单抗获FDA批准用于dMMR/MSI-H晚期肠癌患者，但这部分患者仅占晚期肠癌的不到5%，绝大多数患者免疫治疗无效。但今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的REGONIVO研究，将瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合，在微卫星稳定（MSS）型肠癌患者中取得了33%的客观缓解率（ORR），为MSS型肠癌治疗带来了一缕春风。

未来，晚期肠癌的治疗，抗血管生成靶向治疗与免疫治疗联合或成为新的选择。安罗替尼作为多靶点的抗血管生成靶向药物，虽然尚未获批肠癌适应证，鉴于其在肺癌和软组织肉瘤中的肯定疗效，也被业界寄予厚望。

安罗替尼写入《CSCO食管癌诊疗指南》，在结直肠癌中的应用亦可期

陈小兵教授：2019版《CSCO食管癌诊疗指南》推荐安罗替尼用于二线及以上治疗晚期食管鳞癌，这一推荐的临床意义重大。众所周知，我国食管癌以鳞癌为主，不同于西方以腺癌为主，此前，晚期食管鳞癌靶向治疗领域一片沉寂，安罗替尼像一束亮光照亮了黑暗的舞台，填补了晚期食管鳞癌小分子靶向治疗的空白，而且安罗替尼进入指南的关键性研究ALTER-1102是由中国医科院肿瘤医院赫捷院士和黄镜教授牵头在中国人群中开展的临床试验，对中国的食管癌患者意义重大，这是改变临床实践的研究。将来，对于体能状况较好的食管鳞癌患者，安罗替尼或单药或与其他药物联合前推至一线治疗，使部分患者获得更大的益处。

作为多靶点的抗血管生成药物，安罗替尼具有广谱抗瘤的特点，希望该药能够在肠癌治疗中取得一席之地。从理论上来讲，安罗替尼俗称中国特色版多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与瑞戈非尼和呋喹替尼作用靶点相似，用于结直肠癌也会有一定疗效。实际上2018年CSCO年会公布的一项安罗替尼用于结直肠癌的研究结果已证实了这一点。该研究由中国医科院肿瘤医院的依荷芭丽·迟教授领衔，为单臂、Ⅱ期临床试验，入组了经标准治疗失败或缺乏标准治疗的转移性结直肠癌患者共 31 例，其中27例既往接受过≥3线治疗，给予安罗替尼治疗 12 mg/d，给药2周，停1周，每3周为一个疗程，直至疾病进展或研究者评判不适合继续用药。结果安罗替尼单药治疗的主要终点ORR达到6.45%，次要终点疾病控制率（DCR）高达87.1%，中位无进展生存（PFS）为5.62个月，中位总生存（OS）为9.33个月（图1）。进一步的分析发现，既往贝伐珠单抗治疗并不影响安罗替尼的疗效，而且安全性良好。安罗替尼为标准治疗失败的晚期肠癌患者带来了新的希望，期待安罗替尼的疗效在进一步的Ⅲ期研究中得到进一步验证，从而真正改变肠癌的临床实践。

图1. 安罗替尼结直肠癌研究：中位PFS和中位OS结果

肠癌治疗未来发展方向：全程、精准、联合

陈小兵教授：肠癌的未来发展趋势包含三个关键词，第一是全程，所谓的全程，就是要有一种整体的意识，从治疗伊始就排兵布阵，整体布局，将有限的药物用到最好。第二是精准，精准是个体化的升级版，不是简单的个体化，更不是经验化，而是在精准检测指导下采取的精准治疗，目前肠癌的KRAS、NRAS、BRAF和MMR检测已经成为常规，未来HER2、PI3K、CA，这些更新的指标可能也会被引入，从而使肠癌的治疗变得更为精准。第三是联合，化疗、靶向、免疫，这三种治疗之间如何优化组合，值得探索。全程、精准、联合，这六个字是引领未来肠癌领域治疗发展方向的关键。

安罗替尼跻身食管鳞癌二线及以上治疗，优势凸显，前景广阔

食管癌治疗进展迅速，ALTER-1102研究奠定安罗替尼二线及以上治疗地位

王俊生教授：在食管癌治疗领域，包括手术、放疗和化疗在内的传统治疗方法疗效已达平台期，无论是手术方式的改进，还是放疗技术的提高，都未能进一步改善5年生存率，化疗药物几乎无进展，整体有效率相对较低。

近来，随着靶向治疗和免疫治疗的研发相继问世，食管癌治疗进入快速发展阶段。靶向治疗方面，针对表皮生长因子受体（EGFR）通路的靶向药物如西妥昔单抗和尼妥珠单抗在欧美人群的研究取得了一定进展，但结果不够理想。而且我们中国人群的食管癌以鳞癌为主，不同于西方人群以腺癌为主，西方的研究数据并不能照搬到中国的临床实践；针对EGFR通路的小分子TKI如吉非替尼在食管癌的研究也宣告失败。总体来讲，针对EGFR通路的靶向药物在食管癌治疗中的效果尚不理想。另一类靶向药物为抗血管生成制剂，包括大分子单抗与小分子TKI，前者以贝伐珠单抗为代表，但贝伐珠单抗在食管癌中的研究未见到阳性结果，后者在国内的代表药物为安罗替尼。2019年美国临床肿瘤学会胃肠道研讨会（ASCO-GI）公布的安罗替尼对比安慰剂二线及以上治疗晚期食管鳞癌的ALTER-1102研究结果显示，安罗替尼较安慰剂显著改善中位PFS[3.02个月vs 1.41个月，风险比（HR）0.46，P＜0.0001，图2]和DCR（64% vs 18%，P＜0.0001，图3）。该研究由中国医学科学院的赫捷院士和黄镜教授领衔，纳入人群全部为中国患者。基于该研究的结果，2019版的《CSCO食管癌诊疗指南》已将安罗替尼纳入食管鳞癌的二线及以上治疗推荐。食管癌治疗手段相对单一、治疗效果总体较差，一线以后并无标准治疗，ALTER-1102为在中国人群中进行的研究，该研究的成功为中国食管癌患者带来了新的选择和希望。

图2. ALTER-1102研究中安罗替尼和安慰剂组的PFS结果

图3. ALTER-1102研究中安罗替尼和安慰剂组的DCR结果

食管癌的免疫治疗也取得了一定进展，尤其是在程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）表达阳性的患者，但免疫单药的有效率偏低，免疫联合其他治疗包括抗血管生成治疗、化疗、放疗也是正在探索的方向。

临床应用，安罗替尼优势凸显

王俊生教授：在临床用药中，安罗替尼凸显出四大优势：第一，该药是抗血管生成的靶向药物，抗瘤谱广，已显示对多种肿瘤治疗有效，包括肺癌、软组织肉瘤和食管鳞癌。第二，安罗替尼是多靶点药物，不仅通过作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）阻断肿瘤血管生成，还通过作用于肿瘤细胞上的c-Kit达到直接的抗肿瘤效应。第三，安罗替尼的副作用相对较轻，在治疗肺癌的数据中，安罗替尼用于老年肺癌患者的疗效也很突出，从侧面反映出该药良好的耐受性。第四，安罗替尼是口服药物，用药方便，患者依从性好。鉴于其肯定的疗效，及用药的便利性和低毒性，安罗替尼将来或可考虑用作维持治疗，实现肿瘤的慢病管理目标。

未来方向，向更宽拓展，向更前推进

王俊生教授：首先，作为抗血管生成药物，安罗替尼具有广谱抗瘤的特点，可探索用于多种肿瘤的治疗，如结直肠癌、甲状腺髓样癌、肝癌等。第二，未来研究中，可考虑将安罗替尼与其他治疗如化疗、EGFR-TKI或免疫治疗联合，实现1+1＞2的协同效应，前推至食管癌的一线治疗，我们对此充满期待。

简而言之，安罗替尼的未来发展方向，一要扩大适应证，二要将用药前移，使患者尽早获得有效的治疗，最大限度地延长生存时间。