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【CDK4/6i学院】CDK4/6抑制剂联合方案给局部晚期HR+/HER2-绝经前乳腺癌患者带来的新希望

2019年08月17日

病例分享：广东省人民医院高红飞博士

病例点评：广东省人民医院王坤教授

正常细胞在增殖过程中受到多种细胞因子的调控，其中周期蛋白依赖性激酶（CDK）在细胞周期从G1期进入S期起到关键的作用。肿瘤细胞的细胞周期蛋白过度活跃，导致肿瘤细胞增殖，因此通过抑制CDK4/6，恢复对细胞周期的控制，可以阻断肿瘤细胞的增殖。基于此，CDK4/6抑制剂横空出世，其中哌柏西利已经正式在中国获批上市，联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。本文通过分享一例绝经前激素受体阳性、HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗历程，分享相关经验。

高红飞

外科学博士

广东省人民医院乳腺二科医师
广东省转化医学会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员
美国临床肿瘤协会（ASCO）会员
参与吴阶平医学基金及国家自然科学基金多项
曾获得广州国际肿瘤学大会优秀论文奖2015 ESMO-ASIA Travel Award Winner
2016 ELCC Travel Award Winner
2016 APLCC Travel Award Winner
2016 ESMO-ASIA Travel Award Winner
发表文章16 篇（其中第一作者 SCI 论著4 篇）
从 2009 年起参加了国内多中心药物临床试验共3项
目前专攻乳腺癌多学科综合治疗，分子标记物预测乳腺癌新辅助治疗疗效以及耐药的机制研究

基本病史

患者女性，45岁，绝经前，平素月经规律。2018年10月主因“发现左乳肿物5年”就诊。否认慢性病和家族病史。

患者因“体表局部病灶肿痛伴溃烂”于2018年10月就诊于我院。

专科查体：左乳皮肤溃破，左乳中央区可触及一肿块，范围约8cm×10cm，表面皮肤溃破（图1），质硬，边界不清，固定，无压痛。左腋下可触及肿大淋巴结，最大直径约3.5cm。右乳及右腋窝未触及肿物，双侧锁骨上下未触及肿大淋巴结。

辅助检查：①颈胸腹部CT增强示：左乳中央区内见一不规则肿物，边缘不规整，与周围组织分界不清，大小约8.1cm×6.8cm，内可见散在斑点状钙化灶，增强扫描见明显强化，肿物前缘皮肤增厚。左侧内乳淋巴结及双侧腋窝淋巴结肿大，部分融合，边缘毛糙，较大者大小约1.9cm×1.6cm，增强扫描见明显不均匀强化。左侧颈部Ib区、Ⅳ区及锁骨下见多发肿大淋巴结，增强扫描见明显强化，较大者大小约0.8cm×0.7cm。右侧颈部淋巴结未见明显肿大淋巴结。甲状腺未见明显显示。②乳腺MRI增强：左乳见一巨大软组织肿块，形态不规则，呈分叶状，边缘见毛刺，T1WI相呈等信号，内见少许结节状稍高信号，T2WI压脂相呈不均匀稍高信号，内见片状低信号，增强后呈较明显不均匀性强化，中心见多发片状低信号，肿块最大层面大小约8.1cm×5.8cm，动态增强曲线呈平台型及轻度流出型，DWI明显受限，ADC值约0.7×10^-3 mm²/S。病灶外下方见散在类似性质小结节。病灶累及邻近左乳皮肤及左侧乳突，左乳皮肤明显增厚。右乳呈致密型，腺体呈斑片状，腺体信号欠均匀，其内未见异常信号，增强扫描未见异常强化。右乳头未见内陷，皮肤未见增厚。左侧腋窝、乳腺后方肌间隙见多发增大淋巴结，部分融合成团，增强扫描呈明显不均匀强化，最大者大小约4.3cm×3.0cm，DWI可见明显弥散受限。③心电图、心脏彩超、颅脑MRI和ECT未见明显异常。排除明显禁忌。

患者于2018年10月行超声引导下左乳肿块及左腋下淋巴结粗针穿刺活检，病理示：（左乳）浸润性导管癌，III级，腋下淋巴结符合转移。免疫组化结果：ER（90% 3+），PR（70% 3+），HER2 （-）, Ki67（40%+）。结合相关实验室和影像学检查结果，诊断为：左乳浸润性导管癌伴多发淋巴结转移 cT4N3M0，分子分型Luminal B HER2-型。

患者于2018年10月开始予以哌柏西利 125mg 每日一次口服，d1-d21，休1周，联合来曲唑2.5mg 每日一次口服，亮丙瑞林11.25mg，IH 每3个月1次。用药后半个月，患者局部病灶开始受到控制疗效PR(partial response)（图1~2,表1）目前患者的PFS已经超过9个月，下一步治疗的计划为手术治疗，希望可以为患者带来更大的生存获益。

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图1 患者乳腺改变

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图2 乳腺影像学改变

表1 患者接受哌柏西利治疗前后肿物大小变化

用药期间患者的不良反应主要有Ⅱ度白细胞下降，Ⅱ度中性粒细胞下降，但在停药一周后可自行恢复，无需进行G-CSF处理，也未调整服药剂量。（图3）

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图3患者血常规所示骨髓抑制

专家点评

王坤

博士、主任医师、教授、博士研究生导师

广东省人民医院乳腺二科主任
中国医药教育协会乳腺病学会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中国研究型医院乳腺病学分会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
广东省医学会乳腺病学分会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会主任委员
广东省健康促进协会乳腺病学会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专委会副主委
2015年第一届羊城好医生获得者
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者

病例特征：该患者为年轻局部晚期乳腺癌，肿瘤分期为cT4N3M0，分子分型为Luminal B型（ER+/HER2-型）。该患者通过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的策略，快速起效，7天左右皮肤表面破溃开始愈合，肿瘤迅速缩小，在3月左右明显缩小50%。治疗过程中该患者没有进行化疗。常规治疗模式中，对于局部晚期或转移性乳腺癌患者，倾向于选择化疗，因为多数人认为化疗起效快，疗效较为确切。但随着越来越多以CDK4/6抑制剂为主的内分泌联合方案的临床试验报道后，通过横向比较，可以发现，CDK4/6抑制剂联合方案疗效ORR超过50%，PFS超过24个月。所以整体看来，临床可以通过副作用更小的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的策略来让患者获得更好的疗效，且患者更易耐受。

虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗多用于绝经后患者，而这位是绝经前患者，同样获得非常满意的疗效。MONALEESA-7研究^【1】验证了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在绝经前ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗同样值得推广。

既往多数CDK4/6抑制剂相关临床试验多在绝经后患者中进行，这是因为国外多数患者发病年龄为绝经后。但近年来，越来越多的绝经前患者相关临床试验结果公布。如MONALEESA-7研究^【1】对入组的绝经前患者使用OFS+AI，治疗组在OFS+AI的基础上增加CDK4/6抑制剂。结果显示，常规内分泌治疗组的PFS为14.4个月，CDK4/6抑制剂联合治疗组的PFS为20.1个月，绝对延长5.7个月，同样能够重复绝经后患者的治疗效果。因此对于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，无论是绝经前还是绝经后，“CDK4/6抑制剂+内分泌”的治疗策略都是可行的。

PALOMA-2研究^【2】是第一项关于CDK4/6抑制剂哌柏西利临床疗效与安全性的Ⅲ期随机对照临床试验，基于PALOMA-2研究，哌柏西利成功上市。这项研究对绝经后的转移性乳腺癌患者一线治疗随机分为两组，一组予以CDK4/6抑制剂+AI，一组予以AI。结果显示，对照组的PFS为14.5个月，而哌柏西利联合AI组的PFS达到惊人的27.6个月，疗效非常好(HR=0.563；95% CI；0.461~0.687；P<0.0001)。这项结果奠定了CDK4/6抑制剂在内分泌治疗领域的基石作用，可以说哌柏西利为内分泌治疗树立了非常好的标杆。

既往临床试验显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，ORR超过50%，PFS超过24个月，而既往化疗ORR一般在30%~40%，PFS大约为10个月，但少有头对头研究。2019年ASCO报道了一项来自韩国的Young-PEARL临床试验^【3】，共计入组189例绝经前乳腺癌患者。其中184例患者随机选择CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI（依西美坦）+OFS或卡培他滨治疗。研究结果显示，哌柏西利+依西美坦+OFS组的PFS达到20.1个月，而卡培他滨组的PFS为14.4个月，绝对延长5.7个月。验证了目前对ER+/HER2-晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效优于化疗，且毒副作用更低的观点。

综合来看，临床对于ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者应首先考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的治疗模式。随着CDK4/6抑制剂哌柏西利在中国上市，临床越来越多的患者用上了哌柏西利这样的革命性药物。但临床在关注疗效的同时不应忽略对患者不良反应的关注。CDK4/6抑制剂哌柏西利的主要不良反应表现为中性粒细胞下降，但该中性粒细胞下降不同于传统化疗引起的中性粒细胞下降。传统化疗引起的是细胞凋亡，而CDK4/6抑制剂引起细胞周期停滞，并未诱导细胞凋亡。因此停药后细胞能够逐渐恢复。哌柏西利用药期间需要对白细胞数值进行监测，当患者出现Ⅲ度以上中性粒细胞减少时需要对症处理。但哌柏西利引发的发热性粒细胞减少的发生率非常低，仅约1.8%，远低于传统化疗，且临床可控。临床需要掌握其特征，合理选择，正确应用，使其在达到非常好的疗效的同时尽可能减少毒副作用。

参考文献

【1】Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2019, 381: 307-316.

【2】Rugo H S,Finn R S,Diéras V et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up.[J] .Breast Cancer Res. Treat., 2019, 174: 719-729.

【3】Yeon HP, Tae YK, Gun MK, et al. A randomized phase Ⅱ study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer(KCSG-BR 15-10). ASCO 2019, abr 1007.

【CDK4/6i学院】CDK4/6抑制剂联合方案给局部晚期HR+/HER2-绝经前乳腺癌患者带来的新希望

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