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【35 under 35 ASCO摘要解读】贾罄竹医生：解读NSCLC

2019年07月31日

编译：贾罄竹

来源：肿瘤资讯

随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）在临床治疗中的成功应用，晚期非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者的5年生存率大幅提高。PDL1表达是确定免疫治疗获益人群最为重要的生物标志物之一。Abstract 9017旨在研究PDL1表达的时空异质性对晚期NSCLC患者接受ICB治疗后临床获益判断的影响。

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方法

回顾MD Anderson Lung Cancer GEMINI数据库中临床信息，对接受ICB治疗的晚期NSCLC患者，比较不同组织器官来源、不同时间点活检得到的PDL1表达水平（以免疫组化评估的TPS得分进行统计）与患者治疗后临床获益的相关性，评估PDL1表达的时空异质性对其ICB治疗预后意义的影响。

结果

研究共纳入1398例NSCLC患者。研究显示，近期组织（PDL1检测时间不晚于活检后90天）较库存组织（大于90天）PDL1表达水平高；鳞癌较腺癌表达水平高；EGFR突变型患者较野生型表达水平高；MET拷贝数扩增患者较野生型表达水平高；STK11野生型较突变型患者表达高。此外，不同器官转移病灶的PDL1表达水平也存在显著差异，肾上腺与肝脏转移灶的表达水平最高（以1%或50%为阈值），而在骨转移与颅内转移病灶中呈低表达。398名EGFR/ALK野生型的患者分别接受了肺原发病灶（N=252）、转移淋巴结（N=85）以及远处转移病灶（N=61）活检。不论以1%或50%为阈值，肺原发病灶或远处转移病灶中更高的PDL1水平均与ICB治疗临床获益相关——表现为更高的客观缓解率与疾病控制率，以及更长的无进展生存时间及总生存时间。但是，该队列中转移淋巴结内PDL1表达水平与应答率及生存时间均无相关性。值得关注的是，共有112名患者在治疗过程中接受了PDL1的再穿刺活检。将PDL1表达水平分为高（≥50%）、中（1%~49%）、低（<1%）三组后发现，55例（49%）患者的PDL1表达在治疗前后会发生显著改变，即分属于不同的表达水平组；并且，治疗后PDL1水平显著下降的患者其临床预后更佳（p=0.019）。

结论

对于NSCLC患者，PDL1表达水平在来源于不同组织器官的病灶内表达存在差异，同时在治疗过程中可能会发生改变。淋巴结转移灶活检标本的PDL1检测对ICB治疗后临床获益的指导意义不明，仍需进一步研究确认。基于PDL1表达水平的空间及时间异质性，对于仅有转移病灶、特别是仅有淋巴结活检样本的患者，应考虑给与再次活检。

点评

NSCLC发病率与死亡率逐年上升，已成为我国居民的第一死因。手术、放化疗和靶向治疗等传统治疗疗效有限。以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在多种实体肿瘤的治疗中取得突破性进展，给患者及家属带来极大的期盼。然而，接受ICB单药治疗的患者其客观缓解率仅在20-30%左右，难以确定获益人群的缺点也限制了其在NSCLC临床诊疗中的进一步推广。为了提高免疫治疗反应率、明确免疫治疗的受益人群，基于生物标志物指导下的优势人群筛选成为该领域研究的重点关注方向。

正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵入时，抗原提呈细胞捕获抗原，对抗原进行加工使之与MHC分子结合并呈现于细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过TCR与抗原提呈细胞的MHC分子结合，在共刺激分子第二信号的共同参与下，得到正向调控信号，使幼稚T细胞活化为效应T细胞，启动免疫应答。当抗原刺激持续存在时，为避免应答过度，活化T细胞表面表达PD1，与抗原提呈细胞表面的PDL1结合，向T细胞传递负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡，从而实现免疫效应的动态平衡。已知PDL1高表达于许多人类恶性肿瘤细胞表面，缺氧、酸性环境、IFNγ干扰素释放、抑制性免疫细胞浸润等多种因素均可诱导PDL1表达升高。CheckMate-017/057，Keynote-010/189等前瞻性临床研究均提示，PDL1高表达患者更易于从ICB治疗中获益，最新的非小细胞肺癌NCCN指南中指出：一线治疗中对于PDL1≥50%的患者，可以考虑Pembrolizumab单药使用；对于PDL1 1%-49%的患者，除非PS评分较差或存在化疗禁忌症，应考虑化疗联合Pembrolizumab治疗；而对于PDL1<1%或状态未明的患者，应当首选含铂化疗方案。由此可见：1）PDL1表达情况受肿瘤内多种因素共同影响，是综合反映肿瘤患者免疫微环境状态的关键指标；2）PDL1表达对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床诊疗中的合理应用具有重要的指导价值。

目前已知，免疫炎症型、免疫沙漠型、免疫豁免型等不同特质的肿瘤免疫微环境对ICB治疗的应答结果具有决定性影响。不同组织器官在基质细胞组成、血管条件等方面存在显著差异；同时，肿瘤可通过表达分泌细胞因子、趋化因子等，招募周围免疫细胞浸润。因此，病灶所处组织器官的“免疫背景”显然对肿瘤免疫微环境的组成有重大影响。此外，免疫治疗过程中，PD1/PDL1信号通路的阻断、肿瘤本身的退缩坏死、肿瘤相关抗原的不断筛选与进化、其他联合治疗手段的实施等，均会引起肿瘤免疫微环境的重塑，最终动态改变PDL1的表达水平。由此可见，关注NSCLC患者PDL1表达的空间与时间异质性，并探究其与患者治疗获益的相关性，对于提高ICB治疗有效率、推动免疫治疗精准化应用有重要意义。

研究者发现，NSCLC患者不同组织来源的活检样本其PDL1表达存在显著差异，且其中骨转移病灶及颅内转移病灶呈显著低表达状态，这与1）骨组织细胞成分较少、以基质成分为主且致密，2）血脑屏障的存在使免疫细胞难于浸润的传统观点相一致。当研究者关注于不同组织内PDL1表达的临床预后意义时惊奇的发现，与肺原发病灶及远处转移病灶不同，淋巴结转移灶内PDL1表达水平不能区分患者的应答率及生存情况。免疫学原理已知，引流淋巴结是抗原提呈细胞提呈抗原，与幼稚T细胞相互作用并启动其活化分化，最终激发抗瘤免疫应答的最关键的次级淋巴组织。引流淋巴结转移对抗瘤免疫应答潜力的削弱与破坏，可能是造成PDL1表达无法反映最终治疗结局的因素之一。这一临床现象也有待合理的动物实验模型给与数据支撑。此外，对112名患者的跟踪再活检发现，接近一半（55例，49%）的患者治疗后PDL1表达水平将显著改变，且PDL1下降患者获益更为明显。而PDL1表达下降的原因是PD1/PDL1通路的有效阻断？瘤体内肿瘤细胞本身的比例减少？或是研究方法存在偏倚造成因果颠倒，即治疗有效患者瘤体缩小，局部缺氧改善而进而引起PDL1表达下降？这些疑问均有待于进一步研究为我们揭晓答案。

2019年09月17日

王中瑜

陆军军医大学第二附属医院(重庆新桥医院) | 肿瘤内科

好

2019年09月08日

张庆民

胜利油田中心医院 | 肿瘤科

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2019年09月08日

张庆民

胜利油田中心医院 | 肿瘤科

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