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【2019 ASCO 热点回顾】More or Less——HER2阳性乳腺癌的优化治疗

2019年07月21日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

在2019ASCO乳腺癌继续教育专场中，Matthew P.Goetz教授主要讲述了HER2阳性乳腺癌的治疗以及生物标志物对治疗的影响，主要内容包括：以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为主线，回顾HER2阳性乳腺癌的治疗发展；APHINITY研究中分子标志物研究结果概述；优化抗HER2治疗，包括何时增加或减少治疗以及如何利用生物标志物指导未来研究和临床实践。

HER2阳性乳腺癌治疗发展

众所周知，HER2阳性乳腺癌的治疗取得巨大进展。1987年首次证实HER2分子亚型，当时的数据显示此类患者结果很差；2001首次有临床研究证实化疗联合曲妥珠单抗可改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存；2005年ASCO会议上，NSABP B31和N9831联合分析表明，化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗能明显改善早期HER2阳性乳腺癌的无病生存和总生存。

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图1 HER2阳性乳腺癌的治疗发展

过去10～15年里，新辅助治疗成为乳腺癌治疗模式的标志性改变，新辅助治疗后手术评估治疗反应是否为完全病理缓解（pCR），对判断患者长期结果非常关键。帕妥珠单抗是另一种靶向HER2的单克隆抗体，可用于HER2阳性乳腺癌的全程治疗，最初因CLEOPATRA 研究获FDA批准治疗晚期HER2阳性乳腺癌，总生存提高约16个月，几乎同时帕妥珠单抗公布了新辅助治疗NeoSphere研究结果，并于2013年获FDA加速审批新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，pCR率的改善是获批的重要因素，仍需最终证实可改善无病生存。APHINITY研究显示，辅助化疗采用化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗较化疗+曲妥珠单抗+安慰剂有更多获益，但获益改善很小，不过淋巴结阳性和激素受体阴性患者获益非常显著，临床实践中此类患者应考虑使用化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。

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图2 从转移性到新辅助治疗的获批

APHINITY分子标志物分析

Krop博士通过对APHINITY研究分析，拟明确不同治疗反应与基因组改变的相关性，这项研究堪称杰作，因为数据同时包括了RNA测序、突变谱、PAM50和TILs，而且是在大量患者中获得的数据。APHINITY研究采用巢式病例对照研究，其中940例患者进行了突变分析，974例患者进行了RNA测序，4313例检测了TILs。结果显示，PIC3CA和PI3激酶通路改变对预后有影响，但不能预测帕妥珠单抗治疗获益；同时还观察到MYC和ZNF703拷贝数增加时患者具有较高复发风险，TOP2A与较低复发风险相关；RNA测序发现基底亚型患者有较高复发风险；TILs免疫特征不仅具有预后作用，而且还可能有预测作用，患者复发风险较低且帕妥珠单抗治疗获益较多；较高的HER2拷贝数＞6与较低复发风险相关。APHINITY研究数据提供了大量可供预后和预测的分子标志物，可否利用这些标志物进一步优化HER2阳性乳腺癌的治疗，在不影响疗效前提示下，减少或消除增加毒性的药物，对预后不良患者增加治疗强度，这些均值得探索。

HER2阳性乳腺癌治疗的加减法

减法治疗

现有乳腺癌治疗成功的降低了死亡率，如何在保有获益同时减少治疗毒性是一直追求的目标。辅助治疗中减少化疗或不使用化疗，仅采用靶向治疗是否可行？这是一个非常重要的话题。NSABP B31研究中，AC-T化疗基础上加用曲妥珠单抗成为AC-TH方案，虽然疗效改善，但心脏事件明显增多，BCIRG006研究将AC-TH方案中的蒽环类药物去除后，严重心脏事件减少且治疗相关白血病减少；KRISTINE研究中T-DM1+帕妥珠单抗治疗患者的3/4级不良事件和发热性中性粒细胞减少明显减少；APT研究中早期HER2阳性乳腺癌只接受紫杉醇+曲妥珠单抗辅助治疗，结果依旧良好，所以I期HER2阳性乳腺癌完全不必进行强烈治疗。上述研究结果提示，减少化疗，减少治疗相关毒性具有可行性。

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图3 减少化疗可行性研究

生物标志物帮助加减治疗筛选合适的患者

生物标志物对治疗的加减是否有指导作用呢？如HER2富集亚型、PI3激酶途径改变、HER2拷贝数改变等。首先，研究一致性显示，新辅助治疗时，HER2富集肿瘤与非HER2富集肿瘤相比，pCR增加一倍；很多研究还表明，不使用化疗、只采用拉帕替尼+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗HER2双靶向治疗，也可获得pCR。这些数据目前虽还不能改变临床实践，但提示也许存在不需化疗的患者。

Prat 博士对TBCRC 06、TBCRC 023和PAMELA研究进行了分析，患者均为ER阳性，接受曲妥珠单抗+拉帕替尼±内分泌治疗。研究只是使用ERBB2mRNA和HER2富集亚型简单分层，发现约45%患者只需抗HER2双靶向治疗，无需化疗即可获得pCR（图4）。

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图4 TBCRC 06、TBCRC 023和PAMELA联合分析

TBCRC 006研究评估了HER2拷贝数和PI3激酶通路，结果表明，如HER2拷贝数很高且PI3激酶通路无改变，只需曲妥珠单抗+拉帕替尼抗HER2双靶向治疗，pCR率即可高达44%，但如PI3激酶通路异常，则绝大多数患者无治疗反应。

影像标志物能否用来识别早期无治疗反应者呢？TBCRC 026研究采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，第1周期的第15天评估早期PET反应，较高SUL值患者的pCR概率很低，具有统计学意义。

总之，目前HER2阳性I期乳腺癌标准治疗是紫杉醇+曲妥珠单抗，可减少治疗毒性。TCHP方案已经取代ACTHP方案，需要进一步明确卡铂是否还有必要。无化疗的单纯靶向治疗会成为未来研究主题，组织和影像标志物可指导患者选择。

加法治疗

何时应做加法治疗，至少有一点很明确，即含HER2治疗后仍有残留疾病者需要加法治疗。KATHERINE研究显示，含HER2新辅助治疗后，有残留疾病者随机分入T-DM1和继续曲妥珠单抗治疗，T-DM1替代曲妥珠单抗治疗者获益更多，现已成为标准治疗。

需要更多的临床研究

HER2阳性乳腺癌应考虑参加新辅助治疗的临床研究，无论是新诊断还是新辅助治疗后有残留疾病时。Compass HER2研究包括Compass HER2-pCR 和Compass HER2-RD二部分，前者拟明确THP新辅助治疗后，如果获得pCR是否可去除辅助治疗中的化疗，单纯使用靶向治疗，并尝试明确可否采用HER2富集亚型筛选可获pCR的患者；后者是把新辅助治疗后仍有残余疾病的患者随机分入标准T-DM1治疗或是T-DM1+Tucatinib治疗，拟明确是否可进一步改善生存。

总之，APHINITY研究虽然做了很多有关分子标志物的研究工作，但遗憾的是未发现可用于预测帕妥珠单抗治疗获益的分子标志物，但确定了对高复发风险有预测作用的分子标志物，如PI3激酶途径，同时确定了可以预测良好预后的标志物，如HER2高拷贝数。HER2靶向治疗的优化可以利用上文中提到的各种类型的生物标志物，根据肿瘤生物学行为指导抗HER2治疗。

责任编辑：Ervin