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王慧娟教授：EGFR TKI耐药机制及应对策略研究新进展

2020年03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第一代、第二代以及第三代EGFR TKI的相继问世，给EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了明显生存获益。基于FLAURA研究和AURA 3研究结果，NCCN、ESMO等多个指南已经将奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗首选。【肿瘤资讯】有幸邀请到王慧娟教授就晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗选择、奥希替尼治疗适宜人群等话题作一专访。

王慧娟

副主任医师、副教授、硕士研究生导师

河南省肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
国际肺癌研究会(IASLC)会员
河南省抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员
中国肿瘤防治联盟河南省联盟肺癌专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
河南省老年学会肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会分子靶向专委会常委

EGFR TKI一线治疗排兵布阵

王慧娟教授：就人种而言，亚裔人群和高加索人群在EGFR突变率方面存在一定差异，亚裔人群EGFR突变率相对较高，也就意味着有更多的驱动基因阳性患者需要接受EGFR TKI靶向治疗。第一代EGFR TKI应用于临床已有十年之久， 2017年ESMO大会上公布的FLAURA研究结果显示，相比于传统第一代EGFR TKI，第三代EGFR TKI奥希替尼一线治疗可以显著延长EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），可以达到18.9个月。未来对EGFR TKI如何排兵布阵，更多还是要结合医保现状和患者的实际情况。2018和2019年ASCO会议都在联合治疗方面进行了一些探索，联合治疗策略的加入也会影响临床医生一线治疗方案的选择。在临床诊疗工作中，应针对不同人群选择更为个体化和精准化的治疗方案，以满足不同患者的治疗需求。

第三代EGFR TKI奥希替尼优选人群

王慧娟教授：在临床实践中， EGFR敏感突变人群的基线特征往往会存在一定差异，很多患者会伴随脑转移。FLAURA研究结果显示，奥希替尼可以给脑转移患者带来显著的生存获益。考虑到脑转移对患者的生活质量和生存期影响非常明显，对于合并脑转移的EGFR敏感突变患者，应优先推荐一线使用第三代EGFR TKI；年老体弱患者一般状况相对较差，对目前联合治疗方式耐受性较差，也可以选择奥希替尼一线治疗，奥希替尼可以明显改善这部分患者的生活质量和总生存期（OS）；此外，很多肺癌患者会合并多种疾病，例如脑血管疾病等，体质相对较差。奥希替尼的与第一代和第二代EGFR TKI相比，不良反应发生率最低。因此对于合并其他多种疾病的患者，也会优先推荐奥希替尼治疗。总体来讲，我会考虑把脑转移、年老体弱以及有合并症的患者作为奥希替尼的优选人群。

EGFR TKI耐药最新研究进展

王慧娟教授：今年ASCO会议有众多肺癌靶向治疗相关研究公布，并且有多个亮点研究值得大家关注。既往对于EGFR TKI耐药并且T790M突变阴性的患者，并没有适宜的靶向治疗药物。在今年的ASCO大会上，报道了一个针对EGFR和C-MET靶点的双特异性抗体研究，药物代号为JNJ-372。研究纳入了第一代和第二代TKI治疗失败之后，T790M突变阴性的患者，或者是奥希替尼治疗失败后的患者，结果显示客观缓解率（ORR）达到30%，有效人群包括C797S突变、MET扩增等患者，为后续耐药机制研究提供了新希望。

另外一个新药为靶向Her3的抗体偶联药物，由于Her3酪氨酸激酶活性较弱，研究者对其关注较少。在EGFR敏感突变的人群中， Her3表达率可以达到60%，研究者也在设想是否可以将Her3作为药物作用靶点。今年ASCO会议公布了一项研究，药物代号为U3-1402，入组患者为EGFR TKI治疗失败且T790M突变阴性以及奥希替尼治疗失败的患者，结果显示，U3-1402治疗可以产生31%的客观缓解率，而且对C797S、CDK4以及Her2耐药突变患者均有效。

如果未来把奥希替尼用于一线治疗，在奥希替尼耐药之后会出现较多的C797S突变。既往对C797S突变的认识是基于第一代TKI治疗失败之后再用奥希替尼耐药后出现C797S突变。第一代和第三代TKI治疗失败之后出现C797S突变，和奥希替尼一线治疗耐药后出现C797S突变的耐药机制不同，对于奥希替尼治疗失败之后出现C797S突变的患者，可以使用第一代和第二代TKI治疗，而对于第一代和第三代TKI治疗失败之后存在T790M和C797S共突变的这部分患者，现有的第一代和第二代TKI可能是无效的。期待未来有更多新药不断出现，为现有药物耐药后提供新的治疗方案。