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【2019ICML】李志铭教授点评两项具有争议的研究：ROBUST和ECOG-ACRIN 1412

2019年07月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年6月18日～22日，第15届国际淋巴瘤大会 (ICML) 在风光旖旎的瑞士·卢加诺(Lugano)隆重举行。目前ICML已成为全球淋巴瘤领域最具影响力的盛会，数千名来自世界各地的淋巴瘤领域专家参加了这次学术盛会。本次ICML期间公布了ECOG-ACRIN 1412和ROBUST研究的研究结果，此两项研究均探讨了来那度胺联合R-CHOP治疗新诊断DLBCL的疗效，但研究结果却截然不同。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心的李志铭教授对两项研究进行了点评，详情如下。

李志铭

教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，博士生导师
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

“相同配方“却带来不同结果：解读ROBUST研究和ECOG-ACRIN 1412研究的不同

李志铭教授：ROBUST研究和ECOG-ACRIN 1412研究均为随机对照研究，且设计基本一致，但得出的结果却截然不同。这两项研究的核心均为进一步提高R-CHOP的疗效。虽然，目前R-CHOP方案不能治愈所有DLBCL患者，30%～40%的患者不能治愈，但R-CHOP仍是目前DLBCL最常用的一线治疗方案。既往很多研究试图进一步提高R-CHOP方案疗效，但均以失败告终。虽然伊布替尼联合R-CHOP方案治疗DLBCL的研究中总体患者未达到主要终点，但亚组分析显示年龄小于60岁的患者接受伊布替尼联合R-CHOP方案比R-CHOP方案有更好的临床获益。目前来那度胺联合R-CHOP方案的结果令人眼前一亮。

ROBUST研究和ECOG-ACRIN 1412研究的基础均为来那度胺单药对DLBCL尤其复发/难治DLBCL有一定治疗效果，特别对non-GCB类型，尤其ABC亚型的患者，但这并不意味其对GCB亚型的患者无效。早期来自Mayo clinic及意大利的II期临床研究证实单臂R-CHOP方案联合来那度胺疗效及生存不错，激励了III期临床研究的开展。

ROBUST研究是一项众望所归的III期临床研究，类似REMARC研究，因为目前DLBCL一线维持治疗方案中只有REMARC研究提示的R-CHOP方案后来那度胺维持治疗为阳性结果。因为来那度胺维持治疗的有效性，其一线诱导治疗DLBCL的疗效受到广泛关注。本次ICML大会第一次详细报道了ROBUST研究的最终结果，其设计清晰，入组的患者经过严格筛选，均为基因表达谱分析为ABC亚型的患者，因为既往研究结果认为non-GCB尤其ABC亚型的DLBCL患者可能是对来那度胺治疗最有效的患者人群，最终结果显示尽管ROBUST研究精心挑选了患者，但总体未达到主要终点，结果仍为阴性。

ECOG-ACRIN 1412研究是一项II期临床研究，与ROBUST研究并不完全一致，ROBUST研究采用来那度胺15mg qd连续使用14天后再使用R-CHOP方案，但ECOG-ACRIN 1412研究采用来那度胺25mg qd连续使用10天后再使用R-CHOP方案，两项试验中来那度胺的总剂量有一定差别，但差别不是特别大。ECOG-ACRIN 1412研究最终得到阳性结果，因此认为来那度胺25mg qd联合R-CHOP是最合适的剂量，这是经过临床研究并与现有方案对比后找到的最合适剂量。来自Mayo clinic和意大利的II期临床研究中，来那度胺的使用剂量也不一致。Mayo clinic研究中来那度胺使用剂量为15mg qd连续使用2周，意大利研究中来那度胺使用剂量为25mg qd 连续使用10天。ECOG-ACRIN 1412研究延续了意大利研究中的来那度胺的剂量，且得到了阳性结果。

ECOG-ACRIN 1412和ROBUST研究的第二个差异在于入组患者不同。ROBUST研究入组了ABC亚型DLBCL患者，但ECOG-ACRIN 1412研究纳入所有亚型DLBCL患者。在精准医学年代，纳入精心挑选的患者可能会更易出现好的结果，但来那度胺除具有一定的直接抗肿瘤作用外，还有调节免疫、影响细胞因子表达等作用，所以实际上所有亚型的DLBCL患者接受R-CHOP联合来那度胺治疗，疗效均有一定程度的提升。既往II期临床研究认为non-GCB亚型的患者可能获益更多，但R-CHOP联合来那度胺治疗后，GCB和non-GCB亚型患者无区别，因此并不等于GCB亚型的患者疗效未得到提高。

ECOG-ACRIN 1412和ROBUST研究的第三个差异在于，ROBUST纳入的患者均进行了基因表达谱分析，其患者自入组至真正开始治疗的时间较长；而ECOG-ACRIN 1412研究规定尽快入组，特别对IPI评分较高的患者，自检查至治疗的中位时间为21天，20%左右的患者在31天内开始治疗，仅20%左右的患者在30天以上才开始接受治疗。抢先治疗可能影响患者的总体疗效，尤其对于DLBCL此类侵袭性淋巴瘤。

ROBUST研究的阴性结果并未颠覆既往来那度胺对ABC亚型DLBCL患者有效的认知

李志铭教授：ROBUST研究精心挑选了ABC亚型的患者却取得阴性结果，并未达到颠覆认知的程度。来那度胺和伊布替尼均对部分DLBCL患者有效。来那度胺对non-GCB和GCB亚型的DLBCL患者均有效，临床研究如何筛选患者十分重要。

ROBUST和ECOG-ACRIN 1412研究结果对临床实践的影响

李志铭教授：如果III期临床研究结果为阳性的话，可能对临床的指导意义更大。目前II期ECOG-ACRIN 1412研究的阳性结果呼吁大家按照II期临床试验的设计进行后续III期临床研究。未来可能会从来那度胺剂量、入组患者等方面设计III期临床研究，其结果更能说明问题。ECOG-ACRIN 1412研究的亚组分析显示，IPI积分较高，尤其3分以上的患者，获益更大。森林图提示，肌酐清除率30-60 ml/min.1.73m2的患者临床获益更大，这部分患者更倾向使用来那度胺联合R-CHOP的方案，但目前亚组分析中样本量较小，其结论仍需大型III期临床研究验证。因此，目前临床实践并不会因为上述两项临床研究的结果发生大的改变，未来仍需开展更多研究。

ECOG-ACRIN 1412研究对未来DLBCL临床研究的影响

李志铭教授：DLBCL是很常见的淋巴瘤亚型，ECOG-ACRIN 1412研究为来那度胺治疗DLBCL带来新的希望。ECOG-ACRIN 1412研究是一项II期临床研究，并未精心挑选ABC亚型的患者，而是纳入了所有亚型的DLBCL患者，这提示不经意的临床设计可能会带来阳性结果，当然排除了双打击等类型的DLBCL患者。另一方面，我们对II期临床研究的结果不可过度解读，就像当年对待Mayo clinic 和意大利的II期临床研究的结果一样，尽管其结果不错，但不意味着其结论可立刻应用于临床实践，而是鼓励大家朝着此方向努力，进行更精准的研究。

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