窥一斑而知全豹：间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变的复合型小细胞肺癌（C-SCLC）治疗与回顾
肺癌（Lung Cancer）是世界范围内癌症发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK）融合突变是NSCLC的一个重要亚型。既往研究发现ALK阳性约占NSCLC总数的5%-8%，是一类具有明确靶向治疗指征和机会的NSCLC。小细胞肺癌（Small Cell Caner, SCLC）是肺癌的另一种类型，约占所有肺癌病例的15%-20%，而一般ALK阳性并不会出现在小细胞肺癌中，二者是相互独立存在的。我科近期收治了1例间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的复合型小细胞肺癌（Combined Small Cell Lung Cancr,C-SCLC）患者，在以小细胞肺癌化疗方案为基础的治疗上，联合克唑替尼（Crizotinib）、Brigatinib（AP26113）等靶向药物治疗，患者获得了近24个月的明显缓解并维持至今。
1.病例报告
1.1起病与就诊
患者女性、63岁、汉族，于2017年5月初无明显诱因出现刺激性干咳，伴右侧胸痛和活动后胸闷、气促症状。后就诊于当地医院，予以抗炎、止咳等对症处理后自觉症状有所减轻，未进一步治疗。6月初因自觉症状加重，胸部CT示：右肺下叶团块状高密度，考虑炎症伴部分肺组织不张，占位性病变待除外。患者6月16日就诊于我院，行CT引导下经皮肺穿刺活检，病理示：低分化的神经内分泌癌，免疫组化结果：ALK(Ventana)(+)、CK5(-)、CK(+)、NapsinA(-)、p63(-)、TTF-1（+）、CK7（+）、p40(-)、Syn(+)、CD56(+)、CgA(+)、HER-2 (0)、HER-1(+)、Ki-67(70%)，结合免疫组化结果，考虑为小细胞癌。因患者自身原因，未行进一步基因检测。患者的病理及免疫组化如图1所示。
2017年7月19日留取治疗基线：①胸部增强CT示（图2）：1.右肺癌，右肺中叶及右下肺肿块；2.双侧胸膜、右叶间胸膜及双肺多发小结节；3.右肺门及纵膈多发淋巴结转移。②腹部增强CT示：腹膜后淋巴结肿大，结合病史考虑为转移，胆囊结石。③全身骨扫描（ECT）示：胸10椎体右缘及右侧第3前肋放射性浓聚影，其它骨未见明确转移征象。④超声示：左侧锁骨上窝可见多发低回声结节，大者约为5mm*3mm，边界清楚，未见皮髓质结构。右侧颈部及锁骨上窝可见多发的低回声结节，大者位于锁骨上窝，大小约为15mm*11mm，边界清楚，未见皮髓质结构。双侧腋下和腹股沟区未见明确异常肿大的淋巴结。⑤颅脑磁共振、心电图未见明显异常。血常规、血生化、尿和便常规未见明显异常。血液学肿瘤标记物监测及变化趋势如表1所示。
患者既往糖尿病病史5年余，自行服用降糖药物，血糖控制尚可。否认慢性病、传染病、家族遗传病病史，否认烟酒嗜好。入院查体：身高：152cm、体重：68kg、体表面积：1.64m2、KPS（Karnofsky）评分：80分。患者神志清楚，精神尚可，一般情况良好。听诊右肺呼吸音粗，余查体无特殊。结合患者病史、查体和相关实验室、影像学与病理学结果，并依据美国退伍军人肺癌协会（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）所制定的标准进行分期，初步诊断为：1.右肺小细胞肺癌（广泛期）(cT4N3M1c Ⅳ期)，右肺门、纵膈、双侧颈部及锁骨上窝淋巴结转移；双肺多发转移；双侧胸膜转移；多发（胸10椎体、右侧第3前肋）骨转移；2.2型糖尿病；3.胆囊结石。
1.2初始治疗经过
患者一般身体状况良好，为最大程度改善预后，在本人及家属同意的情况下，于2017年7月18日行第1周期依托泊苷和卡铂（CE）方案联合化疗，具体用药为：注射用依托泊苷200mg、200mg、100mg（100mg/m2），静滴第1-3天，卡铂注射液400mg（取血药浓度-时间曲线下面积 Area Under The Curve, AUC=4mg/ml/min）静滴第1天。因1周期治疗后第7天出现Ⅱ度骨髓抑制，中性粒细胞最低至1.01*109/L，考虑到患者高龄及血液学毒性的耐受程度，故将原方案调整为依托泊苷联合顺铂（EP）方案，具体用药为：依托泊苷200mg、200mg、100mg静滴第1-3天，顺铂注射液120mg（75mg/m2）静滴第1天。患者分别于2017年8月18日、9月27日、11月1日行第2-4周期化疗。于2017年9月12日（第3周期化疗前）起口服克唑替尼（Crizotinib）250mg bid治疗。
1.3疗效评价与疾病进展
以实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版本作为疗效的评价指标。分别于第2和4周期后入院复查的影像学资料进行评价，以右肺中叶和右肺下叶的两处肿瘤原发灶作为评价病灶，可测量靶病灶记录其不同的最长径。依据RECIST要求，可测量淋巴结病灶以病理增大且可测量，单个淋巴结CT 扫描短轴须 ≥15 mm。此患者淋巴结未能达到上述标准，故淋巴结转移不纳入评估范围，多次的综合疗效评价结果见表2。
2017年9月2周期治疗后患者自觉体力和精力较前有所好转，与治疗基线对比：①胸部增强CT示（图3）：右肺癌，右肺中叶肿块较前范围变小，病灶外侧阻塞性炎性病变有所吸收，右肺下叶病灶较前范围减小；双侧胸膜、右叶间胸膜及双肺多发小结节，部分较前范围减小，余者大致相仿；右肺门及纵膈多发淋巴结转移，较前减小。②腹部增强CT示：腹膜后淋巴结与治疗前对比较前缩小。③超声示：左侧锁骨上窝可见多发低回声结节，大者约7mm*6mm，边界清楚，皮髓质结构不清。右侧颈部及锁骨上窝可见多发低回声结节，大者位于锁骨上窝，大小约8mm*5mm，边界清楚，皮髓质结构欠清。双侧腋下、腹股沟区未见明确异常肿大淋巴结。
2017年12月4周期治疗完成后入院复查，患者自觉体力和精力较前明显好转，刺激性干咳、右侧胸痛和活动后胸闷症状消失。①胸部增强CT示：右肺癌，右肺中叶（图4）肿块与2017-09-24原片对比范围变小，右肺下叶（图11）病灶较前范围减小；双侧胸膜、右叶间胸膜及双肺多发小结节较前大致相仿；右肺门及纵膈多发淋巴结转移较前大致相仿。②腹部增强CT示：腹膜后淋巴结与治疗前较前大致相仿。③超声示：左侧锁骨上窝多发低回声结节，大者约5mm*3mm，边界清楚，皮髓质结构欠清。右侧锁骨上窝可见多发低回声结节，大者约5mm*4mm，边界清楚，皮髓质结构欠清。双侧颈部、腋下、腹股沟区未见明确异常肿大淋巴结。结合患者此次复查结果，综合疗效评价为PR。
2018年3月入院复查，患者体力和精力明显恢复，所有症状均消失。与治疗基线对比：①胸部增强CT示（图5）：与2017-12-18原片对比：1、右肺癌：右肺中叶（图5）病变较前略范围变小，右肺下叶（图11）病灶较前略减小；双侧胸膜、右叶间胸膜及双肺多发小结节较前大致相仿；右肺门及纵膈多发淋巴结转移较前大致相仿。②腹部增强CT示：胆囊多发结石，腹膜后未见异常增大淋巴结影。③超声提示：双侧颈部、锁骨上窝、腋下、腹股沟区未见明确异常肿大淋巴结。④颅脑磁共振未见明显异常。结合患者此次复查结果，综合疗效评价维持PR。
2018年6月入院复查：①胸部CT平扫示（图6）：与2018-03原片对比：1、右肺癌：右肺中叶（图6）和右肺下叶病灶较前相仿；双侧胸膜及双肺多发小结节较前大致相仿；右肺门及纵膈多发淋巴结转移较前相仿。②腹部增强CT示：胆囊多发结石，腹膜后未见异常增大淋巴结影。③超声示：双侧颈部、锁骨上窝、腋下、腹股沟区未见明确异常肿大淋巴结。④颅脑磁共振示（图9）：脑内多发异常强化结节，较大者位于左侧额叶，直径约5mm，结合病史多考虑转移瘤。脑内散在缺血灶。结合患者此次复查结果，考虑颅内新发病灶，综合疗效评价为PD。结合患者自身情况，建议将克唑替尼更改为Brigatinib（AP26113）180mg 1次/日。
2018年8月入院复查：①胸部CT平扫示：与2018-06原片对比：1、右肺癌：右肺中叶（图7）和右肺下叶（图11）病灶较前相仿；双侧胸膜及双肺多发小结节较前大致相仿；右肺门及纵膈多发淋巴结多发轻度增大淋巴结较前相仿。②腹部增强CT示：胆囊多发结石。③超声示：双侧颈部、锁骨上窝、腋下、腹股沟区未见明确异常肿大淋巴结。④颅脑磁共振示（图9）：脑内多发异常强化结节,较大者位于左侧额叶直径约5mm,结合病史多考虑转移瘤，与2018年6月原片对比病变略减少，部分病变略变小。脑内散在缺血灶。结合患者此次复查结果，综合疗效评价为SD。
2018年11月入院复查：①胸部CT平扫示：与2018-08原片对比：1、右肺癌：右肺中叶（图8）和右肺下叶（图11）病灶较前相仿；双侧胸膜及双肺多发小结节较前大致相仿；右肺门及纵膈多发淋巴结多发轻度增大淋巴结较前相仿。②腹部增强CT示：胆囊多发结石。③超声示：双侧颈部、锁骨上窝、腋下、腹股沟区未见明确异常肿大淋巴结。④颅脑磁共振示（图10）：脑内多发异常强化结节，较大者直径约5.6mm，结合病史，多考虑转移瘤，与2018年8月原片对比明显增多。脑内散在缺血灶。结合患者此次复查结果，虽然头颅核磁病灶与上次对比有所进展，但综合考虑治疗有效，疗效评价为SD，建议继续口服Brigatinib（AP26113），同时建议患者行全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT），患者拒绝。
2019年1月入院复查：①胸部增强CT示：与2018年11月对比，右肺癌：右肺中叶及右肺下叶病灶较前相仿；双侧胸膜及双肺多发小结节，较前大致相仿；右肺门及纵膈多发略增大淋巴结。②腹部增强CT示：胆囊多发结石。③超声示：左锁骨上窝低回声结节，淋巴结可能。④颅脑磁共振示：脑内多发异常强化结节，较大者直径约6.8mm,结合病史考虑转移瘤，与2018年11月对比增多增大。综合疗效评价为PD。建议患者联合贝伐珠单抗拒绝，再次建议行WBRT。患者于2019年3月至5月在当地医院行脑部放疗，50Gy/25F。
2019年5月入院复查：①胸部增强CT示：与2019年1月片对比：右肺癌：右肺中叶及下叶病灶较前相仿；双侧胸膜及双肺多发小结节较前大致相仿；右肺门及纵膈多发略增大淋巴结，较前相仿。②腹部增强CT示：胆囊多发结石。③超声提示：左锁骨上窝低回声结节，淋巴结可能。因刚完成放疗，建议1月后复查。结合目前相关检查，综合疗效评价暂定为SD，建议继续口服Brigatinib。
A：肿瘤细胞异型性明显(HE×200)、B：Syn(+)、C：CgA(+)、
D：ALK(Ventana)(+)、E：TTF（+）
2．病例分析
EMM-ALK融合基因由第2号染色体短臂插入引起，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，通过自身磷酸化活化下游通路，从而引起细胞向恶性转化。EML4-ALK在NSCLC患者中总体的表达率较低，占3％～7％，但在不同人种的表达程度不同。年轻、腺癌、不吸烟或轻度吸烟患者中的EML4-ALK阳性率相对较高。目前用于EML4-ALK 融合基因检测的方法主要有：①荧光原位杂交(FISH)、②免疫组织化学(IHC)、③色素原位杂交(CISH)、④反转录聚合酶链反应(RT-PCR)等。FISH能特异和灵敏地检出ALK融合基因，被公认为是目前检测EML4-ALK融合基因的金标准，并且在克唑替尼上市时被FDA批准的伴随诊断方法。此外，值得注意的是ALK的蛋白表达与神经外胚层的分化有关，故其可能在小细胞肺癌和正常人的脑组织中存在表达，并不建议在小细胞肺癌中使用ALK融合蛋白的IHC检测。因此，当患者病理免疫组化结果：ALK(Ventana) (+)，提示可能存在EML4-ALK 融合基因时，就建议患者行二代基因测序进一步予以明确，后患者因自身原因拒绝。因而在第3周期化疗前尝试性口服克唑替尼250mg bid靶向治疗。
此外，患者病理标本免疫组化结果中Syn(+)、CD56(+)、CgA(+)确定了其是神经内分泌肿瘤类型。TTF-1（+），其是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1，其在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关。再结合患者的血液肿瘤标记物检测，其不仅是以小细胞肺癌为代表性的NSE升高，而且CEA、CA199、CYFRA21-1也高于正常范围，由此可以推断其是以小细胞为主的多肿瘤成分混杂的低分化癌。
2.1治疗方法
对患者的诊疗经过进行详细的梳理，在治疗方面疗效取得明显效果有以下两方面原因:
（1）SCLC一线方案的高有效率是目前患者临床获益的直接原因
与NSCLC相比，SCLC的恶性程度高，倍增时间短，故较早出现转移而且范围广泛，因此在大部分患者就诊时已是肿瘤的中晚期。依托泊苷联合铂类的药物治疗，是目前无论是局限期还是广泛期的SCLC的一线治疗经典方案，其总有效率为60-80%。故在患者一经病理学确诊时，及时地给予标准方案、标准周期的规范化治疗，这就是明显临床获益的直接原因。此外，临床上C-SCLC虽然基本采用与单纯型SCLC相同的化疗方案，但有资料表明其对化疗的反应较单纯型SCLC差，有效率仅为40%左右，导致C-SCLC对化疗疗效下降的原因可能是由于C-SCLC中混合的NSCLC成分对SCLC常规方案的敏感性较差。
（2）ALK阳性会为其后续维持治疗和疾病的进展提供更多的契机
尽管一线化疗有着较高的有效率和缓解率，但SCLC仍会有超过80%的局限期及几乎所有的广泛期患者，会在治疗后的1年内出现疾病的复发、进展或者耐药，并且一线治疗的缓解时间长短可以间接地预测二线治疗的疗效。而在SCLC的二线(及后续)治疗方面虽然也能一定程度上获得症状的缓解，目前并没有明确的标准治疗方案和更为有效的治疗措施。克唑替尼在NSCLC的治疗中，既往PROFILE 1014的研究证实其晚期一线的治疗效果明显优于标准的含铂双药化疗，其中位无进展生存期（Progression Free Survival, PFS)分别为10.9个月和7.0个月（P＜0.001）,ORR显著提高，分别为74%和45%（P＜0.001）。该患者在第3周期化疗前开始口服克唑替尼。无论在初始治疗时期，还是在SCLC治疗后续的维持阶段，以及下一步疾病出现进展，ALK阳性的为其后续的治疗多了一种选择的策略和治疗机会。
2.2临床思考
（1）一线治疗中克唑替尼能否替代化疗
在NSCLC中，既往已有研究得出结论在ALK阳性的NSCLC中克唑替尼优于化疗。克唑替尼对比化疗一线晚期治疗的PROFILE1029研究表明了在亚裔人群中，一线克唑替尼的治疗明显优于标准含铂化疗。故NCCN、欧洲临床肿瘤协会(European Society for Medical Oncology, EMSO)以及中国临床肿瘤学会（Chineses Society of Clinical Oncology, COSO）针对晚期ALK阳性的一线推荐的标准治疗是克唑替尼。对于SCLC而言，依托泊苷联合铂类化疗有着较高的有效率和缓解率，是目前国内外指南推荐的基本策略。对于ALK阳性的C-SCLC没有可以参考的资料。患者高龄，身体基础状况尚可，但处于SCLC的广泛期，全身肿瘤负荷重、组织器官储备功能差、疾病进展快，预后不佳。口服克唑替尼靶向治疗在治疗的毒副作用和不良反应上虽然确实少于含铂双药的联合化疗，但治疗的结局还是未知。故稳妥起见，不建议在治疗上采取只口服克唑替尼而不采用化疗这种较为积极和冒险的策略。
（2）放疗及其最佳时机的选择
对于广泛期的SCLC患者，如果对于一线化疗敏感且远处转移灶得到有效控制且一般状况尚可，可以加用胸部放疗。对于该患者来说，其在第1周期化疗间期就出现的Ⅱ度骨髓移植，4周期后复查化疗联合靶向治疗的效果非常明显，故在治疗期间未加用放疗。对于患者自身来说，其单药维持期采用放疗与口服克唑替尼联合维持，或在单药维持复查时出现局部进展的情况下加用放疗，或许能取得较好的效果和较长的PFS。
（3）“1+1”延缓和改善疾病的预后及进展后的治疗
晚期ALK阳性患者克唑替尼靶向药物治疗在SCLC患者中带来的临床获益已在多个研究中予以证实。而对于该患者的治疗标准化疗联合克唑替尼靶向治疗目前来看暂时取得了较好的效果，现阶段来看确实起到了“1+1＞1”的效果，至于日后的维持治疗效果和疾病的进展，还需要待时间的验证。中枢神经系统进展仍然是克唑替尼治疗过程中疾病进展的主要部位，此患者正是在服用克唑替尼期间出现颅内的转移病灶。2018年在第19届世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上，ALTA-1L研究结果公布Brigatinib或可取代Crizotinib成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗方案。Brigatinib证明了对于脑部病灶的有效性，对于ALK+NSCLC 患者具有较高的颅内缓解率（39%）和较长的颅内PFS（9.2个月），当Brigatinib的剂量从90mg增加至180mg后，疗效还有提高。基于此2017年4月28日,FDA加速批准 Brigatinib (AP26113)用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。患者目前口服Brigatinib联合全脑放疗，定期复查中。此外，目前基因检测正等待结果回报以进一步核实患者C-SCLC中是否有ALK的融合突变。
3.关于C-SCLC
肺癌中，15%-20%的病理类型为SCLC，其生物学行为与其他病理类型肺癌有明显不同。SCLC中2%-23%的病理类型是小细胞肺癌与非小细胞肺癌(NSCLC)成分相混合，称为C-SCLC。其中的NSCLC成分可以是鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma，SCC)、腺癌(Adenocarcinoma)、大细胞神经内分泌肿瘤(Large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)，甚至是梭形细胞癌、巨细胞癌等，混合的成分可以是一种或多种，目前以混合鳞癌最为常见。而不混合有非小细胞成分的SCLC称为单纯型小细胞肺癌(Pure small cell lung cancer, P-SCLC)。目前大部分研究都集中于P-SCLC，或将两种亚型当作一个整体进行研究，但针对C-SCLC的研究十分有限。
3.1关于复合型小细胞肺癌的起源
关于C-SCLC的起源尚未明确知晓，仍存争议，可能是源于神经嵴细胞 (Neural crest cell)，一种胚胎发育过程中出现的早期原肠胚阶段的过渡性多能干细胞(Transitional pluripotent stem cells)，经诱导和刺激后会发生迁移并分化进入多种细胞谱系之中，或起源于支气管黏膜上皮内多能干细胞、神经内分泌细胞(Kulchitsky cells)，还有可能是Ⅱ肺泡上皮细胞。目前关于C-SCLC发病机制还没有明确结论，有以下几种可能：①肿瘤干细胞(Tumor stem cell)在增殖和分裂过程中由于某些未知因素影响沿不同发展方向生长，进而不断分化所形成的单一实体肿瘤；②由原发于肺内的两种或多种不同组织类型肿瘤生长融合而成，即是一种碰撞癌(Collision carcinoma)；③不同病理亚型之间的肿瘤细胞可能存在相互转换机制影响，例如应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)药物治疗耐药后，有小部分表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EFGR)驱动基因阳性患者出现非小细胞肺癌向小细胞肺癌转换。目前发现C-SCLC与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系，鳞癌和SCLC发病均与吸烟密切相关，且两者均来源于鳞状上皮基底细胞层，发生部位一致，有一定相关性，这也进一步解释了C-SCLC中混合成分以鳞癌最为多见的原因。因此，也有学者认为SCLC成分是在鳞状细胞癌早期染色体变化中产生和发展的。
3.2 研究进展
过去几十年对SCLC研究未能取得重大突破，对于C-SCLC研究也是近几年才逐渐兴起。SCLC分化较差，生长迅速且较早出现转移。尽管对放化疗敏感，但复发耐药会不可避免，且疾病进展后尚缺少有效治疗和控制手段，是一种预后相对较差的肺神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine carcinoma)。既往资料表明，C-SCLC生物学特性与SCLC生物学特性相似，很少或几乎不表现NSCLC成分的生物学特性。研究发现，C-SCLC中腺癌成分与小细胞癌细胞具有基因同源性，提示其可能不同于单纯NSCLC中鳞癌或腺癌的组织类型，而具有更多SCLC生物学特性。通过免疫组化与DNA微阵列杂合性缺失(Loss of heterozygosity, LOH)分析发现，C-SCLC中不同成分癌细胞具有较为相似的免疫表型和基因表型。它们都具有NSCLC中不常见的表现，还有突触素(Synaptophysin, Syn)和分化抗原簇56(Cluster of differentiation 56, CD56)阳性表达以及22q13染色体缺失，进一步推测NSCLC成分是由SCLC成分转变而来。既往1例C-SCLC合并EGFR(21外显子 L858R)突变报道中分析发现，在两种混合成分中均有EGFR的突变提示两种成分可以共存，且向SCLC转化是一种对EGFT-TKI耐药的独立机制和表现。
3.3 临床诊断与分期分型
C-SCLC临床特点与P-SCLC相似，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，多与长期暴露于烟草环境相关，且超过80％患者吸烟指数≥400，这与SCLC主要致病因素基本一致。由于支气管镜及穿刺针所取材标本的限制和本身该疾病发生率不高，导致C-SCLC诊断率较低，且明显低于手术和尸检结果的诊断率，易出现误诊。目前认为C-SCLC发现和检出率受活检标本大小、数目和完整性以及病理条件技术影响。病理免疫组化(Immunohistochemistry，ICH)方面，用于小细胞肺癌的标记物主要有CD56、Syn、嗜铬粒蛋白A (Chromogranin A，CgA)、甲状腺转录因子-1(Thyroid transcription factor-1, TTF-1)、细胞角蛋白(Cytokeratin，CK)和细胞增殖核抗原(Nuclcar-associated antigen Ki- 67，Ki-67)等，其中CD56、Syn、CgA是神经内分泌肿瘤的标记物。神经内分泌肿瘤病理诊断要求在具有神经内分泌形态特征基础上，至少有一种神经内分泌标记物明确表达阳性，且标记阳性细胞数应不少于10%的肿瘤细胞量。
1960年世界卫生组织(WHO)第1版肿瘤分型将肺癌分为SCLC和NSCLC两大类，这是人类肺癌组织学分类的里程碑。随着对SCLC认识不断深入，1981年首次提出C-SCLC是SCLC的亚型。1999年对肺和胸膜肿瘤分类正式将SCLC分为P-SCLC和C-SCLC两类。2015版WHO病理分类C-SCLC划归为神经内分泌肿瘤中小细胞肺癌组内。疾病分期方面，由于其特殊病理类型和为了提供更为详细诊断描述，建议不仅使用小细胞肺癌所沿用至今的VALSG二期分期法 [即局限期(Limited stage, LD)和广泛期(ED)，这主要是基于放疗(Radiotherapy)在SCLC中重要地位而确立的]，而且还可采用国际抗癌联盟(Union for international cancer control，UICC)和美国癌症联合委员会(American joint committee on cancer，AJCC) 第8版肿瘤-淋巴结-转移(Tumor-node-metastasis, TNM)分期标准进行诊断性描述，因为其能更准确指导治疗和评估预后。目前美国国立综合癌症网络指南(National comprehensive cancer network guidelines，NCCN)建议SCLC分期采用上述二者相结合的方法进行诊断性描述。
3.4 C-SCLC治疗
2014年，NCCN建议将C-SCLC归为SCLC范畴，但对于C-SCLC治疗至今未进行详细分类说明。目前认为C-SCLC治疗主要是基于SCLC综合治疗模式为主，尚无统一、明确的具体治疗方案。
(1)手术 外科手术在治疗C-SCLC过程中的作用越来越受到重视。对于处于肿瘤1-2期，淋巴结未见转移(Tumor 1-2, Node 0，T1-2N0)局限期且可耐受手术的SCLC患者，首选肺叶切除术+肺门、纵膈淋巴结的系统性淋巴清扫术。手术治疗失败情况主要为术后出现远处转移，因此单纯手术治疗对SCLC治疗获益非常有限。术后进一步行依托泊苷+顺铂(EP)或依托泊苷+卡铂(EC)方案辅助化疗是非常必要的，且术后辅助化疗能够提高C-SCLC患者预后。对于术后淋巴结(Node 1-2，N1-2)的患者，推荐术后辅助放疗，预防性脑放疗(Prophylactic brain radiotherapy, PCI)可作为选择策略。
(2)化疗和放疗 对于超过T1-2N0且按照美国东部肿瘤协作组(Eastern cooperative oncology group, ECOG)评价其活动状态，PS(Performance status)评分为0-2分的LD患者，基本治疗策略为化疗联合(序贯或同步)放疗，化疗方案为EP或EC。肿瘤达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者可考虑行PCI。PS评分为3-4分的LD患者基本策略为化疗，或最佳对症支持治疗，放疗和PCI作为可选策略。对于ED患者，其基本治疗策略为EP/EC或伊立替康(Irinotecan)联合顺铂/卡铂(IP/IC)的化疗方案。而对于达到CR或PR的患者可行胸部放疗和PCI。在不可切除以化疗为基础的综合治疗模式中，P-SCLC对化疗较为敏感，有效率可达60%-80%。而临床实际发现C-SCLC对化疗的应答率较P-SCLC低，有效率仅维持在40%-50%，推测是因为混杂NSCLC成分对化疗敏感性不高所致。
(3)靶向治疗和免疫治疗探索 靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点，不同于NSCLC靶向治疗多次修改临床指南，针对SCLC的靶向治疗目前尚无重大突破，对于C-SCLC研究更未广泛涉及。在多种恶性肿瘤中已证实的靶点，包括生长因子和生长因子受体、信号传导通路、胞外基质、新生血管通道、肿瘤相关抗原和蛋白酶体等与肿瘤发生发展关系密切的重要分子靶向通路，目前尚未取得明显临床获益。既往仅有1例个案在以腺癌为混合成分的C-SCLC中，有EGFR(21外显子 L858R)基因突变报道，通过以化疗为基础手段同时联合埃克替尼(Icotinib)靶向治疗，取得了较为明显临床获益。因此，对于混合成分中NSCLC是腺癌的C-SCLC患者行EGFR检测或许是可行的。
另一方面，免疫治疗正逐步改变肿瘤治疗的临床实践。免疫检查点抑制剂(Immunologic checkpoint inhibitor)是近年来肿瘤免疫治疗领域的研究热点和取得临床获益的重要手段。既往认为SCLC与吸烟密切相关，其可能会导致基因组和染色体不稳定，使其突变负荷频率增加，理论上存在相对较高的肿瘤抗原(Tumor antigen)，很可能是免疫治疗的理想肿瘤类型。程序性死亡受体-1／死亡受体配体-1(Programmed death-1／PD-1 Ligand 1, PD-1／PD-L1)方面，PD-1抑制剂Nivolumab(纳武单抗)以双免疫检查点联合抑制的免疫疗法，开启了SCLC临床研究。在Nivolumab联合Ipilimumab治疗复发耐药SCLC的Ⅰ期CheckMate 032研究中取得了一定临床获益。NCCN指南2017年第1版已将Nivolumab联合Ipilimumab作为复发SCLC治疗推荐方案之一。此外，Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab等PD-1/PD-L1药物也正进行相关临床试验。然而免疫靶向治疗对SCLC的疗效并未惠及多数患者，仅有不超过30%患者取得了一定临床获益。对于C-SCLC而言，更是等待去探索的未知领域。
综上所述，目前EC/EP方案仍是C-SCLC首选和取得最佳临床获益的一线治疗方法。强调以化疗为基础，同时联合手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗等手段是目前C-SCLC主要治疗模式，但综合治疗模式并不统一，需因地制宜且因人而异。
4.总结
窥一斑而知全豹，精准医学时代，小众人群不容忽视。由于C-SCLC发病率与诊断率低，发现和认知时间不长，目前对于C-SCLC的基础研究仅处于初级阶段，尚未就其发生来源、分化过程和生物学特性以及与SCLC的区别与联系明确知晓。特别是C-SCLC中NSCLC成分是否会表达、如何表达，是否影响以及如何影响C-SCLC生物学特性，需要在分子生物学领域进一步探索，以深入研究C-SCLC的来源、机制、起病等诸多方面。既往临床病例研究资料多以回顾性分析为主，且病例资料非常有限，尚缺乏多中心前瞻性研究和大样本数据报道，以及足够的循证医学证据支持。对于C-SCLC尚未达成全面而广泛的临床专家共识和指南，还需进一步探讨如何提高其临床发现率、疾病诊断率，探讨合适的病理分期、治疗模式以及精准预测疾病预后的方法。此外，如何通过现阶段及未来的基础研究，通过转化医学平台来揭示和转化为能够使患者明确获益的科研成果，以及如何通过临床观察到的疾病现象和特点，以及总结的治疗经验来指导基础科学研究，是科研工作者和临床医师需要密切协作的重点和难点。
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