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超全超详细2018年肺癌治疗进展年度盘点：靶向治疗篇

2019年06月30日

作者：蔡修宇教授

来源：医学界肿瘤频道

作为发病率和死亡率均位居全球首位的癌种，肺癌的研究数量和研究成果一直引领着各大癌种治疗进展的步伐。在刚刚过去的2018年，肺癌的研究无论在靶向治疗、免疫治疗甚至传统化疗领域都取得了众多令人瞩目的进展，为晚期肺癌患者的生存和获益带来了更多的选择和希望。那么，哪些重要的研究成果能纳入2018年年度进展呢？

蔡修宇

副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心副主任医师
中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤标志专业委员会委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版审稿人

靶向治疗

表皮生长因子受体（EGFR）

1. CTONG 1103：厄洛替尼新辅助治疗可改善早期突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）

2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上吴一龙教授团队公布了对于EGFR突变且完全切除的IIIA-N2期NSCLC，比较厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂作为新辅助治疗的研究数据（CTONG 1103）。这是第一个在IIIA-N2期EGFR突变NSCLC的新辅助治疗研究，证明厄洛替尼优于吉西他滨加顺铂化疗的客观缓解率（ORR）及PFS优势。

研究共筛选来自中国17个中心的386名患者，其中72名患者1:1随机分配至治疗组，并纳入意向治疗人群。厄洛替尼组与吉西他滨组的ORR分别为54.1％ vs 34.3％。

图1 CTONG 1103研究设计

图2 CTONG 1103研究主要终点结果

新辅助治疗后，厄洛替尼组83.8％的患者和吉西他滨组68.6％的患者接受了手术治疗；R0切除率为73.0% vs 62.9%；淋巴结分期降低比例为10.8%和2.9%；两组均未到达病理完全缓解，大致病理缓解率（MPR）为10.7% vs 0。厄洛替尼组较吉西他滨组中位无进展生存期（mPFS）显著延长10个月（21.5个月vs 11.9个月，HR 0.42），无病生存期（DFS）也提高10个月（28.7个月 vs 18.0个月），总体生存率还不成熟。同时厄洛替尼的安全性优于化疗，未发生3/4级毒性事件与意外不良事件。

图3 CTONG 1103研究次要终点结果

2. FLAURA：奥希替尼一线治疗中国EGFR突变晚期NSCLC疗效优于标准EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）

FLAURA试验证实了奥希替尼（Osimertinib）较厄洛替尼/吉非替尼（SoC）对晚期EGFR突变NSCLC患者具有更好的疗效。2018年4月，FDA批准奥希替尼可以作为一线新标准治疗EGFR突变患者。2018年世界肺癌大会（WCLC）上展示了FLAURA III期试验中国队列的研究结果。共有136例EGFR突变的晚期NSCLC患者入组，随机1:1接受奥希替尼和厄洛替尼/吉非替尼EGFR-TKI治疗。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR/缓解持续时间（DOR）等。

研究结果显示，在中国患者队列中，Osimertinib一线治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效优于标准EGFR-TKI方案，两组的PFS分别为17.8个月vs 9.8个月（p=0.007）。这一结果与FLAURA全球和亚洲队列的结果相同。同时，不良事件发生情况也与全球队列一致。

图4 FLAURA研究主要终点结果

图5 FLAURA研究关键次要终点结果

3. ARCHER 1050：二代TKI达克替尼（Dacomitinib）成为EGFR突变NSCLC一线治疗新方案

2018年ASCO大会公布了由吴一龙教授团队牵头的ARCHER 1050关于对比Dacomitinib和吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的总生存期数据。研究共纳入452例患者，随机分配至Dacomitinib和吉非替尼组。

图6 ARCHER 1050研究设计

中位随访31.1个月，结果显示两组mOS分别为34.1个月vs 26.8个月，mPFS为14.7个月vs 9.2个月，30个月OS率为56.2% vs 46.3%。证实Dacomitinib可作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗新选择。2018年9月27日FDA批准了Dacomitinib作为L858R和（或）ex19del的转移性NSCLC患者的一线新疗法。

图7 ARCHER 1050研究PFS结果

图8 ARCHER 1050研究OS结果

图9 ARCHER 1050研究不同突变亚组结果

4. 三代TKI纳扎替尼一线治疗晚期EGFR突变患者初显成效

纳扎替尼（Nazartinib）是第三代EGFR TKI，2018年ESMO大会上公布了其单药治疗的II期临床研究的有效性和安全性数据。对具有活化的EGFR L858R和（或）ex19del突变的45例晚期EGFR突变NSCLC患者，给予纳扎替尼150mg qd治疗，其中60%患者为女性，62%为亚洲人，18例患者（45%）在基线时即有脑转移。

研究结果显示29例（29/45）患者对纳扎替尼应答，ORR为64%，一名患者获得了完全缓解。6个月缓解率为91％，中位DOR尚未达到，疾病控制率（DCR）为93％。6个月PFS率为83％，6个月OS率为95％。

评估17例非靶病变基线脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。无基线脑转移的27名患者中，仅1名在研究中发生了新的脑转移。45名患者对纳扎替尼中位持续时间为43.3周。

图10 纳扎替尼II期研究总人群ORR和DCR结果

图11 纳扎替尼II期研究中，有或无脑转移患者BIRC总体靶病变基线变化的瀑布

常见不良反应（AE）包括腹泻（38％），斑丘疹（31％），口腔炎（24％），咳嗽（22％），食欲下降（22％），瘙痒（20％）和发热（20％）等。最常发生的3-4级不良反应（≥5％）是斑丘疹（9%）。

纳扎替尼初步研究显示出有希望的疗效，为晚期EGFR突变NSCLC治疗初治患者提供了持久的反应，包括有基线脑转移的患者，但还需大量数据证实是否优于奥希替尼。

ALK

1. ALESIA亚洲数据：阿来替尼一线治疗ALK+肺癌完胜克唑替尼

2018年ESMO大会上周彩存教授团队公布了阿来替尼（Alectinib）对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的III期临床研究结果（ALESIA）。入组ALK阳性IIIB/IV期NSCLC患者，以2:1随机分配至阿来替尼（n=125）或克唑替尼组（n=62），并定期进行肿瘤和中枢神经系统（CNS）成像观察。主要目的是验证亚洲患者的PFS与全球ALEX试验报告结果一致（ALEX研究数据：阿来替尼与克唑替尼相比mPFS为34.8个月 vs 10.9个月）。

阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后，结果显示，两组mPFS[独立审查委员会（IRC）]为NR vs 10.7个月（HR 0.37），ORR为91.2％ vs 77.4％，中位DOR为NR vs 9.3个月，mOS均未达到。

对有脑转移的患者，CNS ORR为72.7％ vs 21.7％（HR 0.28），在相应组中，完全缓解率为50.0％ vs 13.0％。根据IRC审查，阿来替尼可以显著延缓至CNS进展风险，HR为0.14，12个月CNS进展累积发生率为7.3% vs 35.5%。

图12 ALESIA研究中，由研究者评估的PFS结果

图13 ALESIA研究OS结果

图14 ALESIA研究中，IRC评估的CNS ORR结果

图15 ALESIA研究中，IRC评估的至CNS进展时间

不良反应方面，两组3-5级不良事件发生率分别为29％和48％，严重不良事件发生率分别为15％和26％，7％的阿来替尼与10％的克唑替尼患者因不良事件终止治疗。

中国人群的数据证实了Alectinib在亚洲晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗中的临床益处，与全球ALEX研究一致，无论是IRC评估的PFS，还是至CNS进展时间、ORR、DOR、CNS ORR和OS，阿来替尼均显著优于克唑替尼。ALESIA研究进一步确立了阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC患者的一线治疗地位。基于此，2018年8月15日，阿来替尼正式在中国获批，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

2. ASCEND-3：色瑞替尼登陆中国，显著延长一线ALK重排患者OS

FDA已经在2017年批准了色瑞替尼（Ceritinib）用于ALK重排患者的一线治疗，2018年5月国家药品监督管理局正式批准色瑞替尼在中国上市。

2018年ESMO大会更新了ASCEND-3的II期研究的OS以及安全性和疗效等数据。研究共入组124例局晚期或转移性NSCLC患者，其中39.5%存在脑转移，既往接受少于3线非ALK-TKI治疗，且未经过ALK-TKI治疗。

结果显示mOS为51.3个月，mPFS为16个月，ORR达到63%以上，中位持续缓解时间24个月，常见的不良反应是腹泻、恶心和呕吐，65.3%的患者出现3/4级不良事件，14.5%的患者因不良事件终止治疗。

图16 ASCEND-3研究结果

3. ALTA-1L：布加替尼（Brigatinib）有望取代克唑替尼成为ALK+肺癌患者一线疗法

2018年WCLC大会公布了ALTA-1L研究结果，Brigatinib或可取代克唑替尼（Crizotinib）成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗方案，且对存在脑转移患者治疗效果更优。

ALTA-1L试验是一项全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未接受过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。患者随机接受Brigatinib（n=137）或克唑替尼（n=138）治疗，两组中分别有31%和34%的患者存在脑转移。主要终点是IRC评估的mPFS。次要终点包括ORR、颅内ORR、颅内PFS、mOS、安全性和耐受

Brigatinib中位随访时间11个月，克唑替尼中位随访时间9.3个月。结果显示，Brigatinib的PFS显著高于克唑替尼，为NR vs 9.8个月，12个月PFS为67% vs 43%，ORR为71% vs 60%，颅内ORR为78% vs 29%，颅内PFS为NR vs 5.6个月。Brigatinib较克唑替尼显著改善了患者的PFS和颅内PFS。

图17 ALTA-1L研究中，由BIRC评估的PFS结果

图18 ALTA-1L研究中，基线脑转移患者的颅内PFS结果

罕见突变

1. 18号和20号外显子突变患者预后较好，21号外显子L861Q突变患者普遍预后较差

大约有10%的EGFR突变患者为罕见突变，携带罕见突变患者EGFR-TKI治疗的疗效需要进一步研究。2018年ESMO大会上报告了对大型EGFR测序结果数据库和相应临床试验分析结果，显示一线TKI治疗后对比化疗后出现的罕见EGFR突变与生存获益相关。

采用Sanger测序和二代测序等技术进行了7539次分子分析，涵盖了EGFR的外显子18、19、20、21。该分析包括EGFR突变体肿瘤，不包括L858R，外显子19缺失，T790M和外显子20插入。

测序产生了857个EGFR体细胞突变，其中95个（11％）被认为是罕见的EGFR突变。47个（50％）罕见突变是外显子18突变，包括15％ E709X和35％ G719X改变。26个（27％）外显子是20突变，包括9％的S768I和18％的A767_V769dup突变。此外，22个（23％）外显子是21突变中的L861Q。另外有27个（28％）产生其他突变，其中9个含有L858R突变。

图19 EGFR测序结果

相应的患者数据显示，接受一线化疗后出现罕见突变患者的mOS长于接受一线TKI治疗出现相同突变的患者，中位数OS为27.7 vs 16.9个月（包括所有突变）。研究者进一步将OS与突变类型相关联，发现外显子18和外显子20与更好的预后相关，而21号外显子L861Q与更差的预后相关。

图20 不同一线治疗组罕见突变患者的OS

2. NTRK融合抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib）成为“治愈系”广谱抗癌药

TRK融合蛋白是癌细胞中的NTRK基因家族（TRK1, TRK2, TRK3）同其他基因融合后引发的异常表现，能够驱动肿瘤的发生。且TRK融合蛋白在多种不同的肿瘤类型，以及成人和儿童肿瘤中都存在。

2018年ESMO大会上针对TRK融合蛋白的“广谱抗癌药”Larotrectinib不负众望，无论患者年龄及肿瘤类型如何，Larotrectinib对存在TRK融合的实体瘤，总有效率高达81%，部分缓解（PR）率为63%，完全缓解（CR）率为17%。同时88%的患者有效时间超过了6个月，75%的患者有效时间超过了1年。

图21 Larotrectinib对任何肿瘤类型均有效

图22 Larotrectinib有效时间

大会上也分享了一个典型肺癌病例，一名77岁的IV期NSCLC女性患者，伴有肝和脑转移，既往并未接受过手术、放疗或化疗，患者存在NTRK1基因与EPS15基因融合。在接受Larotrectinib治疗的第三个疗程开始，肺部病灶部分缓解，脑转移灶缩小了95%。显示出Larotrectinib不仅对于肺部原发病灶有效，还可有效控制脑转移灶。

图23 典型肺癌病例肺部病灶和脑转移灶变化

基于出色的抗肿瘤疗效，2018年11月FDA加速批准了Larotrectinib上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局晚期或转移性实体瘤患者。这是继帕博利珠单抗之后第二个获批的，不分瘤种而基于特定的生物标志物治疗的药物。

3. EXP6：劳拉替尼对ROS1+晚期NSCLC患者疗效显著，且K1991E突变患者疗效最好

劳拉替尼（Lorlatinib）是一种高效的第三代ALK/ROS-TKI，2018年WCLC大会报道了EXP6研究证实劳拉替尼一线或二线治疗ROS1+NSCLC患者的疗效和安全性结果，紧接着ESMO上报道了劳拉替尼针对ROS1不同突变位点的疗效评估。

EXP6研究入组患者共47例，其中34例患者接受过克唑替尼治疗，25例患者出现脑转移。结果显示，无论患者是否经过克唑替尼治疗，均表现迅速且长期的疗效，但两组之间存在疗效差异，未经克唑替尼治疗的和经克唑替尼治疗的两者ORR分别为62%和27%。

图24 EXP6研究设计

图25 EXP6研究中，未经克唑替尼治疗患者的总体（上）和颅内（下）疗效

图26 EXP6研究中，经克唑替尼治疗患者的总体（上）和颅内（下）疗效

ESMO上报道的接受治疗的59名ROS1+患者，通过NGS panel鉴定肿瘤样本或ctDNA中ROS1的突变位点，结果表明劳拉替尼对G2032R突变的患者疗效最差，对K1991E突变的患者疗效最好。

图27 劳拉替尼对不同ROS1突变位点患者的疗效

4. cMET扩增：吉非替尼+Capmatinib对于EGFR+MET+患者疗效显著

2018年8月JCO在线发表了吴一龙教授开展的关于吉非替尼联合Capmatinib治疗EGFR突变、MET失调的NSCLC患者的Ib/II期研究结果。研究共筛选681例EGFR-TKI治疗后进展患者，最后纳入161例EGFR突变、MET扩增/过表达的NSCLC，按照MET基因扩增数和MET蛋白过表达数将患者分为GCN<4、4≤GCN<6、6≤GCN、IHC0、IHC1、IHC2、IHC3组。Ib期接受吉非替尼250mg qd + Capmatinib 100-800mg qd或200-600mg bid，Ⅱ期接受吉非替尼250mg qd+Capmatinib 400mg bid。

研究结果显示，整体人群ORR为27%，DCR为73%，mPFS 5.5个月。其中MET基因扩增≥6的患者有效率最高达到47%，mPFS为5.49个月，MET蛋白表达最高的一组ICH3+的患者ORR为32%，mPFS为5.45个月。

图28 研究设计

图29 不同MET基因扩增数和MET蛋白过表达数患者的PFS

图30 不同GCN和IHC亚组患者靶病变直径最佳百分比变化

5. cMET扩增：吉非替尼+Tepotinib对比化疗显著提高MET扩增和高表达患者有效率

2018年ESMO大会上，吴一龙教授团队报道了第一个对比Tepotinib联合吉非替尼和化疗对EGFR突变、MET+NSCLC患者疗效的临床研究。研究入组55例局晚期或转移性Ⅳ期EGFR+、T790M-、MET+NSCLC患者，随机31例接受吉非替尼250mg qd+Tepotinib 500mg qd治疗，24例接受培美曲塞+顺铂/卡铂化疗。

结果显示，在MET扩增的患者中，Tepotinib联合吉非替尼对比化疗mPFS为21.2个月 vs 4.2个月，ORR为66.7% vs 42.9%。在MET蛋白过表达的患者中，Tepotinib联合吉非替尼对比化疗的mPFS为8.3个月vs 4.4个月，ORR为68.4% vs 33.3%。

图31 MET扩增亚组PFS

图32 MET IHC3+亚组PFS

图33 研究者评估的各组缓解情况

6. LIBRETTO-001：LOXO-292被FDA授予突破性疗法治疗RET融合NSCLC患者

2018年ASCO大会报道了LOXO-292的I期数据，一共入组49例存在RET基因融合患者，包括38例NSCLC和11例其他癌种患者，其中29例患者为RET突变。

图34 LIBRETTO-001研究设计

结果显示，在RET融合阳性的整体患者中ORR为77%，其中NSCLC患者ORR为77%。亚组分析显示，RET与KIF5B基因融合在NSCLC患者中最常见，存在RET-KIF5B基因融合的NSCLC患者反应率为81%，非KIF5B基因融合的NSCLC患者反应率为82%，说明对于NSCLC患者，无论RET基因融合的形式，都可明显获益。

图35 LIBRETTO-001研究中，LOXO-292对RET改变患者的疗效

图36 LIBRETTO-001研究中，LOXO-292对RET融合阳性（上）以及不同亚组（下）患者的疗效

2018年9月FDA授予LOXO-292突破性疗法认定，用于既往治疗治疗失败的RET融合阳性NSCLC患者以及既往治疗失败的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者。

抗血管生成治疗

1. ALTER-0303：安罗替尼成为晚期NSCLC患者三线治疗的新选择

2018年5月11日，国家药品监督管理局正式批准我国自主研发的抗血管生成小分子TKI盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。

研究结果显示，两组DCR为81% vs 37%，mPFS为5.4个月 vs 1.4个月，mOS为9.6个月 vs 6.3个月。且亚组分析显示EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，最常见的≥3级的不良反应为高血压和高甘油三脂血症，不良事件发生率与对照组相似。

图37 ALTER-0303研究总人群结果

图38 ALTER-0303研究不同亚组患者结果

2. 雷莫芦单抗联合奥希替尼使CNS转移EGFR T790M+ NSCLC患者二线治疗获益

2018年WCLC上报道了一项雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合奥希替尼对一线EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M+的NSCLC患者的疗效和安全性I期研究。共纳入25例患者，其中CNS转移患者10人，所有患者均携带Exon 19del或Exon21 L858R突变。

结果显示ORR为76%（19例），DCR为92%（23例）。一例可测量CNS转移患者肿瘤缩小24％，9例不可测量的CNS转移患者中1例达到完全缓解。目前雷莫芦单抗联合EGFR-TKI III期试验正在进行中（NCT02411448）。

图39 患者缓解情况

3. Ahead-L303：阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗NSCLC患者疗效可期

阿帕替尼（Apatinib）是高度选择性的VEGFR-2 TKI，在很多瘤种中都显示出强大的抗肿瘤活性。张力教授团队在2018年WCLC上报道了阿帕替尼联合吉非替尼的I期研究结果。在可评估的患者中，ORR为83.3%，DCR为91.7%；阿帕替尼（500mg）+吉非替尼组的mPFS为19.0个月，阿帕替尼（250mg）+吉非替尼组的PFS为13.4个月。

图40 Ahead-L303研究设计

图41 Ahead-L303研究结果

最常见的副作用是皮疹、腹泻、高血压等，大多数属于1/2级。研究达到了预期疗效且安全性较好。目前阿帕替尼联合吉非替尼的随机对照III期临床试验正在进行中，且患者招募工作已经结束（NCT02824458），期待III期研究结果最终公布。

图42 Ahead-L303研究常见副作用

4. JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著的PFS获益没有转换为OS获益

JO25567研究探索了厄罗替尼联合贝伐单抗对比单药厄罗替尼的疗效（排除脑转移患者），2014年ASCO大会上曾报道了该项研究的中位PFS数据，达到16个月vs 9.7个月。

2018年ASCO公布了这项研究的长期随访结果，联合组较单药组mPFS为16.4个月vs 9.8个月，但两组之间的OS无统计学差异（47个月 vs 47.4个月，HR 0.81，P=0.33），同时联合治疗组的高血压及蛋白尿等不良反应发生率明显高于厄罗替尼单药治疗组。

图43 JO25567研究设计

图44 JO25567研究PFS数据

图45 JO25567研究OS数据

5. NEJ026：厄洛替尼联合贝伐珠单抗可显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS

NEJ026是一项比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药治疗晚期EGFR突变患者的随机对照III期临床研究（纳入脑转移患者）。研究共纳入214例患者，随机分配至联合治疗组合厄洛替尼单药治疗组，进展后可以将贝伐珠单抗交叉作为二线治疗。

图46 NEJ026研究设计

中位随访12.4个月，中期分析显示联合组较对照组mPFS为16.9个月vs 13.3个月（HR 0.605），ORR为72.3% vs 66.1%。联合治疗组的出血、蛋白尿和高血压的发生率明显高于单药治疗组，其他不良反应两组间无显著差异。厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长了患者的PFS，但长期生存随访数据待下一步披露。