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【35 under 35 ASCO摘要解读】童凡医生：免疫治疗联合胸部放疗治疗转移性非小细胞肺癌肺癌（NSCLC）模式的探讨

2019年06月26日

Abstract 9104：一项研究pembrolizumab联合或不联合放疗治疗转移性非小细胞肺癌的I / II期随机临床试验。

背景

背景：该试验是一项针对转移性NSCLC患者的随机I / II期临床试验，研究了PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合或不联合胸部放疗对转移性非小细胞肺癌的治疗效果。

方法

将转移性非小细胞肺癌患者随机分为两组，分别接受帕博利珠单抗联合或不联合肺部病灶放疗（RT）。RT指的是立体定向体放射治疗(SBRT, 50Gy/4f或70Gy/10f)或传统分割放疗( 45Gy/15f)。帕博利珠单抗在第1天静脉给药200mg，每3周一次，共16个周期。主要研究终点是放射野外病灶缓解率（RR），RR包括符合irRC标准的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。

结果

本研究共入组124例患者，其中103例患者接受了治疗，5例退出，15例筛选失败，1例患者财务状况不明。本研究有21名患者完成16个周期的帕博利珠单抗治疗，16例患者接受SBRT治疗，20例接受传统RT治疗。7例患者在帕博利珠单抗单药治疗进展后接受了挽救性RT治疗，15名患者在开始试验前6个月已接受了RT治疗。在联合治疗组中， 2例患者发生4级治疗相关毒性，9例患者发生3级治疗相关毒性。在帕博利珠单抗治疗组，5例患者出现3级治疗相关毒性，无患者出现4级毒性。目前有72名患者可进行有效评估，两组各有36例患者，中位随访时间为15.4个月（范围：1.4-125.2个月）。帕博利珠单抗联合放疗组与帕博利珠单抗治疗组的放射野外病灶RR分别为22％和25％（p = 1.00）；中位无疾病进展时间（mPFS）分别为10.9个月（95％CI，8.1-15.3个月）和8.4个月（95％CI，3.9-17.1个月）（p = 0.83）。亚组分析显示，SBRT组和传统分割放疗组放射野外病灶RR分别为38％和10％（p = 0.10），mPFS分别为21.1和6.8个月（p = 0.03）。在帕博利珠单抗治疗组中，既往接受RT与未接受RT的患者的RR分别为33％和19％（p = 0.26）。

结论

帕博利珠单抗联合肺部病灶放疗治疗转移性NSCLC安全可耐受，但未提高放射野外病灶有效率。探索性分析表明，相比于传统分割放疗，SBRT可以提高缓解率，但该结论还需要进一步的研究与证实。

Abstract 9024：接受SBRT的转移性非小细胞肺癌患者免疫治疗介入时序的研究

背景

免疫治疗改变了转移性NSCLC治疗的格局，迅速成为治疗的标准，但与立体定向放射外科（SRS）和立体定向放射治疗（SBRT）联合应用的时机仍有待进一步确定。研究者尝试通过国家癌症数据库（NCDB）探索IV期NSCLC患者免疫治疗使用的趋势以及与SBRT / SRS联合的治疗时机。

方法

对NCDB中2004年至2015年诊断为IV期NSCLC的患者进行调查，这些患者接受过SRS或SBRT治疗（任何部位），并进行了至少三个月的随访。采用多变量logistic回归分析免疫治疗的预测因子；采用ROC曲线分析确定与OS相关的SBRT和免疫治疗联合的最佳时机；使用kaplan-meier曲线确定总生存；采用多变量cox回归分析确定生存预测因子。

结果

研究最终确定了符合上述纳入标准的13,862名患者，其中371名患者接受了免疫治疗，75％的患者也接受了化疗。单变量Kaplan-meier分析显示免疫治疗患者的中位生存期有所改善（17个月VS 13个月，p <0.0001）。多变量cox回归分析显示年龄小，合并症评分较低，分级低，个人保险和女性是免疫治疗OS获益的预测因子。在SBRT后至少21天以后接受免疫治疗的患者生存时间更长，中位生存期为19个月对比 15个月（p =0.0335）。

结论

越来越多IV期NSCLC患者在SBRT治疗后使用免疫治疗，尤其是腺癌和化疗患者。对于IV期NSCLC，开始SBRT后至少21天以后给予免疫治疗，患者生存改善更为显著。

点评

2009年一项失败模式分析中显示，对于IV期NSCLC，仅有全身治疗而无局部治疗的患者，原发肿瘤局部失败最明显，复发也最早，原发肿瘤和瘤区淋巴结的失败率达到90%，是影响患者总生存的最主要原因，所以原发灶肿瘤的控制非常重要。对于IV期NSCLC患者，化疗或靶向治疗有效后，进行局部放疗都有生存获益。同样免疫治疗后，进行局部放疗也可能改善患者生存。近年来，免疫治疗发展迅速，为晚期NSCLC一线治疗带来了新格局，而免疫治疗联合放疗可能取得更好的抗肿瘤效果，甚至可以取得远隔效应。随着越来越多IV期NSCLC患者接受免疫治疗，临床医师需要面对原发病灶是否需要进行局部治疗的问题，因此对于IV期NSCLC患者，免疫治疗联合放疗的安全耐受性，放疗模式以及二者联合的最佳时序都有待于进一步深入探讨。

1、IV期NSCLC免疫治疗联合放疗的有效性和安全性，以及放疗模式的探讨：9104研究探讨的是对IV期NSCLC患者，肺部原发病灶放疗在免疫治疗时代的意义，结果显示帕博利珠单抗联合放疗后可使患者PFS延长2个月（10.9个月VS 8.4个月，p = 0.83），但P值没有统计学意义，需要进一步扩大样本以明确。在亚组分析中，我们可以发现联合SBRT较联合传统分割放疗模式可将放射野外病灶RR由10%提高至38％（p = 0.10），中位PFS由6.8个月延长至21.1个月（p = 0.03），同样需要进一步扩大样本来证实。该研究目前没有OS的数据，暂无法明确回答原发灶放疗在免疫治疗时代的意义，但是可以看出相较于传统分割放疗模式，原发灶SBRT的放疗模式在IV期NSCLC免疫治疗时代的意义非常值得期待。另一项探讨IV期NSCLC免疫治疗联合放疗的研究是Lancet Oncology上KEYNOTE-001研究单中心数据的二次分析：97名局部晚期或晚期NSCLC患者接受帕博利珠单抗治疗，25%（24例/97例）患者接受过胸部放疗。从疗效上看：无论是无进展生存期还是总生存期，既往接受过放疗（包括颅脑放疗和胸部放疗）的患者都要明显长于既往未接受过放疗的患者，其mPFS分别为4.4个月VS 2.1个月（P = 0．019），mOS分别为10.7个月VS 5.3个月（P = 0．026），遗憾的是没有看到仅联合胸部放疗的亚组分析数据。从安全性上看：9104研究显示，在帕博利珠单抗联合放疗组中，3-4级治疗相关毒性发生率为30%，高于未联合放疗组的13.8%，这与KEYNOTE-001研究数据存在一定差异，并且没有说明是否为治疗相关肺毒性。KEYNOTE-001研究显示既往胸部放疗组的患者63%（15例/24例）存在肺毒性，包括13%（3例/24例）为治疗相关性肺毒性；而既往未接受胸部放疗组的患者中40%（29例/73例）存在肺毒性，包括1%（1例/73例）为治疗相关性肺毒性。≥3级治疗相关性肺毒性发生频率两组相似（每组各有1例患者，占比分别为1%和4%）。综合上述两个免疫治疗联合胸部放疗治疗IV期NSCLC的研究，胸部放疗对于接受免疫治疗的IV期NSCLC患者的安全有效性仍需谨慎评估，9104研究目前暂时为临床医师指出，为使晚期NSCLC患者得到更大获益，相较于传统常规分割放疗模式，免疫治疗联合SBRT的放疗模式可能更被推荐，这需要9104的OS数据来进一步明确，但该研究未明确指出免疫治疗期间SBRT介入的最佳时机。

2、IV期NSCLC免疫治疗联合放疗最佳时序的探讨：从现有的临床研究来看，放疗的时机多半是在免疫治疗以前。一项美国莫菲特癌症研究中心的回顾性研究，比较了同步放疗和免疫治疗前接受放疗患者的疗效，6个月中枢神经系统远处病灶控制率达到57%，而免疫治疗后进行SRS，则控制率为0%，发生了多处远处转移，也就是说，免疫治疗前或同步接受SRS能够使中枢神经系统转移得到控制。那么在SBRT后多长时间进行免疫治疗，又将是一个问题，于是9024研究回答了这个问题：SBRT后至少21天以后给予免疫治疗，较SBRT后21天内给予免疫治疗，可改善患者生存，但是对于IV期NSCLC患者，将全身治疗免疫治疗放于SBRT局部治疗之后，并且间隔3周，这一治疗模式还有待更多强有力证据来证实。

综上所述，对于适合免疫治疗的IV期NSCLC患者，局部放疗尤其是SBRT模式的介入可能提高免疫治疗对放射野外病灶的控制率，使患者生存获益，且安全可耐受，但是目前介入的最佳时序有待进一步探讨。