首页 > 文章详情

【35 under 35 ASCO摘要解读】吴菁医生：机遇与挑战并存，希望与荣耀同在—Abstract 9089 吡咯替尼治疗HER2 20外显子突变非小细胞肺癌患者的II期试验

2019年06月26日

HER2（ERBB2）突变作为肺癌的驱动突变基因之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的非小细胞肺癌中，突变率高达6.7%。HER2突变的IV期非小细胞肺癌患者mOS仅为1.6-1.9年。临床研究报道用于治疗NSCLC HER2靶点的药物疗效有限。

方法

本研究是一项II期、单臂、开放的多中心研究，共入组60例HER2外显子20突变（中心实验室确认）且既往接受过至少一种含铂方案化疗的IIIB（5%）和IV期（95%）NSCLC患者。实际入组患者中，58%已接受过两种或两种以上的化疗方案。入组患者接受吡咯替尼 400 mg/d，连续给药至PD或不耐受毒性的发生。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括安全性、DOR（持续缓解时间）、PFS（无进展生存期）、TTP和OS。

结果

研究者评估的吡咯替尼的ORR（客观缓解率）为31.7%（95% CI 20.3%，45.0%），中位DOR为7个月（95% CI 5.5，11.0），中位PFS为6.8个月（95% CI 4.1，8.3）。三级治疗相关不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%），1例患者出现严重（IV级）的γ-谷氨酰转移酶升高。

结论

在HER2 20外显子突变非小细胞肺癌患者中，吡咯替尼作为单药治疗表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

点评

1. HER2突变NSCLC治疗现状及研究进展

HER2也称为ERBB2，是EGFR基因家族的一员。HER2蛋白作为一个酪氨酸激酶，可通过二聚化，直接激活下游的信号通路，例如PI3K-AKT通路、RAS-MAPK通路，进一步影响细胞的增殖、分化、生长和迁移等功能。HER2基因突变导致分子结构的改变、HER2基因的扩增以及HER2蛋白的过表达，为HER2致癌的三种常见机制。HER2基因突变在NSCLC中出现的频率是2-4%，多见于亚洲不吸烟的女性群体，其中92%为第20号外显子插入突变。

既往研究表明，HER2扩增或者过表达的非小细胞肺癌患者，HER2靶向药物治疗临床获益有限^[1-4]。推测HER2突变可能与肺癌的致病机制相关性更大。近几年来，一些激酶抑制剂如阿法替尼、达克替尼、来那替尼+替西罗莫司等相关的临床试验结果显示，以上药物治疗HER2突变的肺癌患者，ORR为12%-21%，疗效不理想，无法满足临床治疗需求^[5-8]。因而在非小细胞肺癌中，HER2靶向药物的研究充满了机遇与挑战，进一步开发新的治疗药物迫在眉睫。

2. 吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC的研究概况

吡咯替尼是一个针对HER1、2、4三靶点小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂，与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。体外和体内试验均表明，吡咯替尼对HER2 20外显子突变非小细胞肺癌具有抑制活性；此外，对pHER2、pERK和pAKT也具有较强的抑制作用^[9]。

一项“初步探索吡咯替尼的抗肿瘤活性及在HER2突变NSCLC中的有效性和安全性”的单臂单中心II期临床研究9，分为体外试验和临床试验两部分，首先利用患者的肿瘤活检标本成功建立了HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官（organoids）模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，验证吡咯替尼的抗肿瘤活性。结果显示，在吡咯替尼、T-DM1、阿法替尼三种靶向药物中，吡咯替尼的抗肿瘤活性最强，显著优于其他药物。在临床试验阶段，入组15例HER2突变型NSCLC患者，吡咯替尼400mg/d连续给药至PD或不可耐受，结果显示吡咯替尼的ORR 53.3%，中位PFS为 6.4个月，中位DOR为 7.2个月。在此基础上，后续开展了单臂多中心的II期临床试验。上述研究结果初步确定了吡咯替尼在HER2 20外显子突变NSCLC患者中的临床治疗价值。

3. 吡咯替尼在临床中可能进一步的研究方向

这是一项II期单臂的多中心临床研究，初步确定了吡咯替尼在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效，期待开展样本量大的、循证医学证据级别更高的III期临床试验，进一步确定吡咯替尼对这一人群的疗效。该研究结果亮点在于入组了58%的接受过二线或三线化疗方案的患者，表明吡咯替尼在大部分HER2突变非小细胞肺癌三线及以上治疗中，PFS仍能达到6.8个月，非常振奋人心。

后续研究的方向可能有以下几个方面：1）吡咯替尼为小分子TKI，易通过血脑屏障，期待吡咯替尼能在脑转移患者中出现良好的疗效；2）吡咯替尼联合PD-1、化疗以及抗血管生成药物治疗，是否能进一步提高疗效；3）吡咯替尼与T-DM1以及其他HER2靶向药物之间的比较，期待更有说服力的数据；4）吡咯替尼能否联合其他如曲妥珠单抗等HER2靶向药物进一步增加疗效，仍待进一步研究。5）吡咯替尼能否进入晚期一线治疗的可能性，仍是个未知数。

4. 对临床的指导意义

2018年NCCN非小细胞肺癌指南中针对HER2的更新，由于ORR过低以及疗效甚微，取消了曲妥珠单抗和阿法替尼的治疗推荐；2019 NCCN非小细胞肺癌指南V2版推荐了ado-trastuzumab emtansine（2A级证据）即T-DM1，对HER2突变患者的治疗。T-DM1是由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成的新型抗体药物。在一项II期篮子研究中，T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌ORR为44%（8/18），PFS为4个月10。上述结果与吡咯替尼的ORR 53.3%（8/15）及PFS 6.4个月相比而言，均较为逊色。未来，吡咯替尼是否能更新NCCN指南，甚至获批NSCLC的临床应用也是非常值得期待的。

总之，今年在ASCO会议摘要上收录的有关肺癌HER2靶向治疗的新数据，给携带这一靶点的非小细胞肺癌患者带来了希望的曙光! 期待更多更有效的 HER2靶点药物可在临床上应用，同时也期待吡咯替尼未来III、IV期临床试验获得成功。让我们一起见证国产药物的荣耀时刻。

参考文献

1.Clamon G, et al. Cancer 103:1670-1675, 2005.

2.Langer CJ, et al. J Clin Oncol 22:1180-1187, 2004.

3.Gatzemeier U, et al. Ann Oncol 15:19-27, 2004.

4.Kris MG, et al. Ann of Oncol 26: 1421–1427, 2015.

5.Kris et al. Ann of Oncol 2015; 26:1421–7.

6. Peters et al. J Thorac Oncol. 2018 Dec;13(12):1897-1905.

7. Hyman et al. Nature. 2018; 554(7691): 189–194.

8. Gandhi et al. J Clin Oncol. 2014; 32:68–75.

9. Wang et al. Ann Oncol. 2019;30(3):447-455.

10. Li et al. J Clin Oncol. 2018;36(24):2532-2537.