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克服肺癌EGFR靶向耐药又获重大突破

2019年06月19日

作者：申淑景

来源：肺癌多学科会诊

从2019年 ASCO年会传来两个振奋人心的好消息，分别是抗体偶联体药物（抗HER3-毒素）和一个双抗（抗EGFR/cMet ），都能有效地克服EGFR TKI的耐药：

一、日本研发的HER3抗体偶联体药物U3-1402

EGFR-TKI耐药机制比较复杂，包括T790M、C797S、MET扩增、HER2和CDK4扩增等。各种突变类型亚组中可评估的患者均有不同程度的HER3表达。以下是三代TKI 奥希替尼的耐药机制：

研究发现约57%-67%的EGFR突变NSCLC 伴有 HER3蛋白表达。日本第一三共制药研发了HER3抗体偶联体药物U3-1402。

U3-1402是一种靶向HER3的抗体偶联药物—拓扑异构酶I抑制剂，特异性杀伤肿瘤细胞。

23例 IV期NSCLC（14例脑转移，9例肝转移），其中 13例EGFR 19Del，9例 L858R，1例L861Q，均接受过EGFR TKI治疗。21例使用过奥希替尼，10例曾接受过化疗。

其中19例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。

23例患者接受了4个剂量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的U3-1402，其中 7例退出治疗，有 16例可供评估。

在16例可评价患者中，所有患者的肿瘤都得到控制和缩小，肿瘤的缩小范围为3%-80%，中位缩小范围达到29%。疾病控制率 (DCR) 是惊人的100%！

其中4例（其中2例C797S耐药突变）获部分缓解，客观有效率：25%。其中3例的有效时间已经超过9个月。HER3表达的高低与U3-1402疗效持续时间可能并无直接关系。

安全性：多为1-2级，主要是胃肠道不适、便秘、腹泻、血小板下降等。1例因不良反应而停药，4例发生了4级血小板减少，1例出现产生粒细胞减少性发热，未发生导致死亡的严重的不良反应。

二、抗EGFR/cMet 双抗打破奥希替尼耐药的僵局

JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，同时抑制这两个蛋白的磷酸化及其下游信号激活，并且能引发较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。这款双抗由美国强生公司与丹麦Genmab公司联合研发。

JNJ-372的一项 I 期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者。58例为奥希替尼耐药，27例为EGFR EXON 20插入突变

58 例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解（PR），总有效率为28%

27 例EGFR EXON 20 插入突变患者中 8例获PR，总有效率为30%

常见不良反应：输液反应、皮疹、乏力、呼吸困难、甲沟炎、血白蛋白减少、瘙痒、恶心、便秘、头晕、头痛、肺炎和食欲下降等。9%患者发生3级以上药物相关不良反应，其中只有1例出现 4级脂肪酶升高，4%的患者减量，8%的患者因不良反应终止治疗，没有患者因不良反应死亡。

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