广受关注的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会顺利落下帷幕。一些分析师指出，在过去两届ASCO年会中，南京传奇的CAR-T疗法，以及Loxo Oncology的“广谱抗癌药”分别闪耀全场。相比之下，今年的ASCO年会“略显平静”。
但不可否认，人类的癌症研究已经进入了快车道。即便是相对“平静”的一年，我们依旧看到了许多可喜的抗癌进展。
靶向疗法大放异彩
如果说“癌症免疫疗法”是前几年的聚焦点，那么今年的ASCO年会无疑属于“靶向疗法”。过去一周，多款新药的临床结果令人感到振奋。
诸多抗癌进展中，PARP抑制剂olaparib治疗胰腺癌的3期临床结果让人眼前一亮。作为一款经典的“合成致死”疗法， PARP抑制剂已在卵巢癌和乳腺癌中证明了自己的潜力。而在“癌症之王”胰腺癌的治疗中，对于带有生殖系BRCA突变（gBRCAm）的患者，olaparib同样能带来临床上的显著改善！
本研究的具体数据（图片来源：参考资料[1]）
一项3期临床试验表明，从中位无进展生存期（PFS）上看，安慰剂对照组的数字为3.8个月，而olaparib治疗组的数字为7.4个月，几乎翻倍！此外在治疗后的2年，只有9.6%的对照组患者病情没有发生进展。这一数字在治疗组中为22.1%，同样翻倍。阿斯利康（AstraZeneca）的肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士指出，对于胰腺癌患者群体，这堪称是20年来的新希望！
另一项可喜的靶向疗法进展来自诺华（Novartis）的CDK4/6抑制剂ribociclib。在名为MONALEESA-7的3期临床试验中，对于罹患HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌，且尚未绝经的女性患者，ribociclib与标准内分泌疗法联用，可以显著延长患者总生存期。在42个月的随访中，使用组合疗法的女性患者存活率高达70%。相比之下，只使用内分泌疗法的女性患者生存率只有46%。
Kisqali与内分泌疗法联用，有望造福绝经前女性（图片来源：参考资料[2]）
研究人员们指出，这些积极成果使ribociclib成为了首个与内分泌疗法联用一线治疗晚期乳腺癌，还能显著提升生存率的靶向疗法。
靶向不可成药蛋白
今年的ASCO年会上，安进带来的KRAS G12C抑制剂AMG 510吸引了大量的目光。通过对突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸进行不可逆的结合，AMG 510能将其锁定在失活状态，从而抑制它的活性。作为数十年来首款进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂。在1期临床试验中，它的抗肿瘤活性充满潜力。
AMG 510的分子结构式（图片来源：C&EN）
研究人员们指出，在10名可评估的非小细胞肺癌患者中，有5名出现了部分缓解，另有4名病情稳定。因此，目前得到的疾病控制率高达90%。安进的新闻稿指出，在数据截止之后，一名患者的情况得到了进一步改善，从部分缓解变成了完全缓解！
长久以来，KRAS蛋白被认为“无可成药性”。安进带来的这些临床数据虽然仍停留在早期，但已经展露出了积极的信号。因此，业界对安进及Mirati（未在本次ASCO上公布数据）等多家公司靶向突变KRAS的抑制剂充满期待。
精准靶向疗法初露锋芒
除了以上提到的几款靶向疗法，在几项早期研究中，多款精准靶向疗法同样有着不俗的表现，有望在多个领域带来“零的突破”！
我们先来看看来自Blueprint Medicines的RET抑制剂BLU-667。在一项临床试验中，研究人员们招募了近200名带有RET突变的癌症患者，其中有120名为RET融合突变的非小细胞肺癌患者。在数据截止时，共有48名肺癌患者得到了评估。研究表明，在35名先前接受过铂类化疗的患者中，有90%的患者其肿瘤尺寸在放射学影像中有所缩小。这些患者的总体缓解率为60%，包括1名完全缓解和20名部分缓解。基于这些积极数据，研发人员们期待在明年第一季度递交BLU-667的上市申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
BLU-667的分子结构式（图片来源：Cancer Discovery）
Turning Point Therapeutics的ROS1抑制剂repotrectinib同样在非小细胞肺癌治疗中展现了喜人的效果。在一项1期临床试验中，33名ROS1阳性的非小细胞肺癌患者接受了评估。在11名未曾接受过酪氨酸激酶抑制剂的初治患者中，有9名出现缓解，总缓解率高达82%！先前，这些患者的治疗选择极为有限。而repotrectinib的初步积极成果，为这些患者带来了全新的希望。
Repotrectinib的分子结构式（图片来源：PubChem - NIH）
此外，诺华和德国默克（Merck KGaA）也分别公布了MET抑制剂capmatinib与tepotinib的最新研究成果。在带有MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌中，这两款创新疗法的治疗潜力得到了验证。其中，capmatinib在初治和经治患者中的总体缓解率分别为68%和41%。Tepotinib的治疗上，对于经过液体活检和组织活检确认的患者，独立评估委员会（IRC）得出的总体缓解率分别为50.0%和45.1%，研究人员给出的数据则分别为55.3%和54.9%。考虑到非小细胞肺癌病例总数的3-5%带有MET突变，且目前尚未有MET抑制剂获批，这些新药的未来发展令人期待。
Capmatinib（左）与tepotinib（右）的分子结构式（图片来源：PubChem - NIH）
免疫疗法展现长期抗癌效果
距离PD-1疗法的最初获批，迄今已有5年的时光。最近，免疫疗法的长期抗癌效果也逐渐浮出水面。可喜的是，在肺癌、胃癌、以及肝癌等严重癌症的治疗上，免疫疗法均能带来长期抗癌效果。
重磅免疫疗法帕博利珠单抗的多项临床数据在本次ASCO年会上得到公布。在一项名为KEYNOTE-001的临床试验中，5年长期数据表明晚期非小细胞肺癌患者的总生存率为18%。对于PD-L1表达水平更高的患者而言，帕博利珠单抗能带来更好的生存收益。在PD-L1表达水平超过50%的初治和经治患者中，生存率分别为29.6%和25.0%。ASCO官方新闻稿指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。目前的这些总生存率数据，堪称是历史性的突破！
本研究的具体数据（图片来源：参考资料[8]）
肺癌之外，帕博利珠单抗在难治的胃癌或胃/食管交界癌的治疗上也展现了充满潜力的治疗效果。在名为KEYNOTE-062的3期临床试验中，帕博利珠单抗为PD-L1高表达的患者带来了明显的临床改善。在2年这一时间节点，接受标准化疗的患者其生存率为22%。而接受帕博利珠单抗治疗的患者有39%依旧存活。ASCO的新闻稿表示，对于这一难治的癌症类型，化疗是多年来人们的唯一治疗选择。而帕博利珠单抗展示的这些结果有望带来副作用更少的候选治疗方案。对部分患者来说，它还有望延长生存期。
百时美施贵宝（BMS）则在本次ASCO年会上公布了纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗肝细胞癌的最新数据。CheckMate-040的试验数据表明，在经过sorafenib治疗的肝癌患者中，这款组合疗法在不少于28个月的随访中，带来了31%的客观缓解率。在其中的一个分组中，患者的中位总生存期最久，达到了22.8个月，30个月的总生存率也高达44%。
PD-L1疗法durvalumab也同样展现了积极的肺癌治疗效果。PACIFIC临床试验表明，3年治疗之下，同时接受放化疗与安慰剂的患者，其生存率为43.5%。而同时使用放化疗与durvalumab的患者，生存率提高到了57%。对于前者来说，中位总生存期为29.1个月。后者的中位总生存期数据尚未得到。综合来看，durvalumab相较安慰剂，能降低31%的死亡风险。
新型疗法值得期待
在传统的小分子靶向疗法和免疫检查点抑制剂外，一些新型疗法也在ASCO年会上展现了自己的抗癌潜力。其中，一款来自Seattle Genetics与安斯泰来（Astellas）的抗体偶联药物（ADC）在晚期膀胱癌的治疗上，结果堪称“惊艳”。它也被ASCO作为当日亮点，在其官网上得到专题报道。
具体来看，这款叫做enfortumab vedotin的ADC在125名患者中，带来了44%的客观缓解率，其中完全缓解率为12%。值得一提的是，在先前至少接受过3种疗法的患者中，其客观缓解率为41%；在PD-1和PD-L1疗法无效的患者中，客观缓解率同样为41%；甚至在发生肝脏转移的患者中，客观缓解率也能达到38%。要知道，这些患者所能使用的治疗方案极为有限，几乎是“无药可治”。基于这些积极成果，Seattle Genetics与安斯泰来计划在今年向美国FDA递交上市申请。
Enfortumab vedotin的作用机理（图片来源：Seattle Genetics官方网站）
安进的双特异性T细胞接头（BiTE）分子是广受业内关注的一类新型免疫疗法。在本次ASCO上，我们也看到了来自该平台的最新数据。在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者的治疗中，一款针对BCMA的BiTE分子AMG 420展现了积极成效：最高耐受剂量组中，其总体缓解率达到了70%。而在实体肿瘤的治疗中，靶向前列腺特异膜抗原（PSMA）的BiTE分子AMG 212也能减少血清PSA水平，表明了它治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的潜力。
安进BiTE分子的设计机理（图片来源：参考资料[16]）
此外，由Iovance Biotherapeutics带来的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145在宫颈癌的治疗中，展现了44%的客观缓解率和11%的完全缓解率。需要指出的是，这些患者先前平均接受了2.4种前期疗法，面临缺乏治疗方案的窘境。另外值得一提的是，就在10多天前，LN-145已斩获美国FDA的突破性疗法认定，这也彰显了它的治疗潜力。
LN-145 TIL疗法机理（图片来源：Iovance Biotherapeutics公司官网）
小结
本次ASCO年会上的亮点还有许多，限于篇幅，诸如GRAIL的液体活检进展，以及中国医药企业的最新动态，就不在这里一一赘述，感兴趣的读者朋友们可以点击相应链接，进行阅读。
总结而言，今年的ASCO大会虽相对“平静”，但绝不平淡！上述的这些进展，代表了研发人员在攻克癌症上的最新突破。事实上，在今年的ASCO大会开幕之际，IQVIA人类数据科学研究所也发布了名为Global Oncology Trends 2019的研究报告，对抗肿瘤领域做了盘点与展望。报告中提到，肿瘤学领域的后期研发管线与10年前相比，增长幅度高达77%，这也体现了这10多年来人们在癌症治疗上的巨大进步。
未来，哪些创新靶向疗法和免疫疗法能够问世，基因疗法等新型范式能为癌症治疗带来怎样的变革，癌症又何时能成为慢性可控的疾病？让我们拭目以待！
[1] LYNPARZA® (olaparib) First-Line Maintenance Therapy Nearly Doubled the Time Without Disease Progression or Death in Phase 3 POLO Trial for Patients with Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/lynparza-olaparib-first-line-maintenance-therapy-nearly-doubled-time-without-d
[2] Novartis Kisqali significantly extends life in women with HR+/HER2- advanced breast cancer in MONALEESA-7 trial, Retrieved June 1, 2019, from https://novartis.gcs-web.com/Novartis-Kisqali-significantly-extends-life-in-women-with-HR-HER2-advanced-breast-cancer-in-MONALEESA-7-trial
[3] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/
[4] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows
[5] Turning Point Therapeutics Announces Updated Interim Clinical Data of Repotrectinib in Advanced ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved May 31, 2019, from https://ir.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-updated-interim-clinical
[6] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically
[7] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html
[8] Pembrolizumab Increases Historic Survival Rate for Certain People with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved June 1, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/pembrolizumab-increases-historic-survival-rate-certain-people
[9] Front-Line Pembrolizumab Is Promising Alternative to Chemotherapy for Advanced Gastroesophageal Junction and Gastric Cancers, Retrieved June 1, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/front-line-pembrolizumab-promising-alternative-chemotherapy
[10] Five-Year Survival Data for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) from First KEYNOTE Trial at 2019 ASCO Annual Meeting, Retrieved June 1, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/five-year-survival-data-mercks-keytruda-pembrolizumab-advanced-non-small-cell-
[11] Bristol-Myers Squibb Announces First Presentation of Results for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combination in Advanced Hepatocellular Carcinoma at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://news.bms.com/press-release/asco19/bristol-myers-squibb-announces-first-presentation-results-opdivo-nivolumab-plus
[12] Imfinzi is the only immunotherapy to demonstrate overall survival at three years in unresectable Stage III non-small cell lung cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-is-the-only-immunotherapy-to-demonstrate-overall-survival-at-three-years-in-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer02062019.html
[13] Seattle Genetics and Astellas Announce Antibody-Drug Conjugate Enfortumab Vedotin Produced Tumor Response Rate of 44 Percent in Patients with Most Common Type of Advanced Urothelial (Bladder) Cancer, Retrieved June 3, 2019, from https://seattlegenetics.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/seattle-genetics-and-astellas-announce-antibody-drug-conjugate
[14] Novel Targeted-Antibody Treatment Produced Responses in Nearly Half of Patients With Advanced Urothelial Cancer, Retrieved June 3, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/novel-targeted-antibody-treatment-produced-responses-nearly
[15] Amgen Highlights The Versatility Of The BiTE® Immuno-Oncology Platform In Multiple Tumor Types At ASCO 2019, Retrieved June 2, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-highlights-the-versatility-of-the-bite-immuno-oncology-platform-in-multiple-tumor-types-at-asco-2019-300860251.html
[16] BiTE® Antibody Construct, Retrieved June 2, 2019, from https://www.amgenscience.com/items/bite-antibody-constructs/
[17] Updated Results of Studies in Advanced Cervical Cancer and Melanoma Support Long-Term Efficacy of Iovance Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy. Retrieved May 31, 2019, from http://ir.iovance.com/phoenix.zhtml?c=254507&p=irol-newsArticle&ID=2400232
苏公网安备32059002004080号
