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【2019ICML抢先看】IRAK4降解剂KYM-001强烈诱导MYD88突变ABC DLBCL退缩（ABS：083）

2019年06月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年6月18日～22日，第15届国际淋巴瘤大会(ICML)在风光旖旎的瑞士·卢加诺(Lugano)隆重举行。目前国际淋巴瘤大会已成为全球淋巴瘤领域最具影响力的盛会，3500多名来自世界各地的淋巴瘤领域专家参加了这次学术盛会。来自美国的Kelleher教授报告了一项临床前研究结果，显示了一种新型的IRAK4降解剂KYM-001，单独用药或与其他药物联合，可有效治疗MYD88突变ABC DLBCL异种移植肿瘤，为进一步临床研发奠定了基础。

背景

ABC DLBCL约占DLBCL的45%，与GCB DLBCL相比，ABC DLBCL在R-CHOP方案治疗后疗效很差。30%～40%的ABC DLBCL中存在MYD88激活突变，L265P是最常见的突变，可以造成Myddosome结构改变和激活。IRAK4激酶和支架功能是信号由Myddosome完全到达NFκB和MAPK通路所必需。KYMera Therapeutics公司正在采用化学敲除方法，研发异质双能小分子IRAK4降解物，以KYM-001为例，可以用于治疗MYD88驱动产生的B细胞恶性肿瘤。

方法

对PBMC、ABC DLBCL细胞株和异种肿瘤移植瘤中的IRAK4采用免疫测定或靶向质谱方法进行定量分析。流式细胞仪检测细胞活性和细胞周期。肿瘤异种移植研究采用将人类ABC DLBCL细胞株植入免疫功能低下小鼠中进行。

结果

KYM-001可以诱导强烈的E3连接酶依赖性的IRAK4降解。值得注意的是，在人类全血中，KYM-001较IRAK4激酶抑制剂能更有效地抑制TLR激活的Myddosome信号途径。在MYD88L265P突变ABC DLBCL 细胞株OCI-LY10中，与超过10，000种的其他蛋白相比，KYM-001对IRAK4的降解具有高度选择性。KYM-001对IRAK4的降解导致MYD88突变ABC DLBCL在72小时内出现细胞周期抑制和凋亡。在B细胞恶性疾病中，MYD88常与CD79突变同时发生，因此研究同时探索了在IRAK4降解时是否也可同时抑制BTK或PI3Kδ活性。在MYD88和CD79B同时发生激活突变的OCI-LY10和TMD8细胞株中，BTK抑制剂伊布替尼或PI3Kδ抑制剂umbralisib均可与KYM-001协同，体外诱导细胞死亡。人类MYD88突变ABC DLBCL小鼠异种移植肿瘤模型中，在可耐受剂量和治疗方案条件下，口服KYM-001显示了剂量依赖性的抗肿瘤作用，在OCI-LY10模型中，肿瘤退缩与KYM-001对IRAK4超过80%的降解有关，建立了最大疗效所需的药效学效应。联合使用KYM-001和伊布替尼可促使OCI-LY10和TMD8在每种药物次优剂量条件下的肿瘤消退，因此在假说驱动下正在进行更多联合治疗的研究，探索umbralisib以及其他对DLBCL有治疗活性的药物，如来那度胺，与KYM-001联合，用于治疗MYD88突变DLBCL异种移植模型。

结论

KYM-001是一类新药，为口服应用的IRAK4降解剂，具有强力的选择性，可以使MYD88突变ABC DLBCL模型产生肿瘤退缩。KYM-001的降解作用可以同时去除IRAK4的激酶活性和支架功能，因此疗效可能优于单独的激酶抑制。这些数据支持临床进一步研发IRAK4降解剂作为一种非常有前景的新的治疗方法，用于治疗MYD88 驱动的淋巴瘤，既可以是KYM‐001单药治疗，也可以与其他途径的抑制剂联合进行治疗。

参考文献

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hon.89_2629

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee