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【2019EHA速递】造血系统个体发育改变决定融合癌基因驱动的髓系白血病儿童特异性和疾病表型(ABS:LB2603)

2019年06月16日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

儿童急性髓系白血病(AML)占儿童急性白血病(AL)的15%~20%,但却占因AL死亡人数的50%以上,具有较高侵袭性。一些融合基因被证实可驱动儿童AML的发生,但相同融合基因驱动的发病年龄和AML亚型却有差异。本研究通过对儿童AML患者和AML小鼠研究显示,不同造血层级的融合基因产生决定了AML亚型及发病年龄的不同。 

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  • 时间:2019年6月16日(星期日)11:45-12:00

  • 地点:Hall 5

背景

儿童急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性疾病,通常由融合基因如MLL、NUP98ETO2-GLIS2驱动,但这些融合基因与儿童特定发病年龄和白血病亚型的关联尚不清楚。 

目的

为了检验造血系统层次发育过程中的改变控制了儿童白血病表型(急性巨核细胞白血病:AMKL与其他AML亚型)和侵袭性的假设,研究人员使用ETO2-GLIS2作为模型并研究侵袭性AM(K)L的细胞学和分子生物学决定因素。

方法

研究人员对ELAM02儿童AML队列(276例患者)进行了ETO2-GLIS2融合检测,并对13名已接受ETO2-GLIS2 +的 AML患者(8例AMKL和5例AML)的异种移植物表型进行了特征分析。我们设计了多西环素诱导的ETO2-GLIS2转基因小鼠模型,并分析了其在体外和体内不同发育阶段在纯化的长周期造血干细胞(LT-HSC)和多能祖细胞(MPP1-4)中的表型结果。ETO2-GIS2融合基因的表达通过ATACseq,单细胞RNAseq和转录因子活性推断来确定。

结果

ETO2-GLIS2 + AMKL患者的诊断年龄明显低于其他ETO2-GLIS2 + AML患者。在小鼠模型中,ETO2-GLIS2表达导致致死性血液恶性肿瘤的发展,其再现了不同的人AML表型,包括巨核系(4/19小鼠)和未成熟/髓系(15/19小鼠)表型。小鼠胎儿HSC中的ETO2-GLIS2表达在体内即可诱导侵袭性巨核细胞白血病发生,而其在成人HSC中的表达疾病发生的潜伏期更长。髓系表型需要在MPP祖细胞阶段需要MPP祖细胞阶段就出现该融合基因表达。ETO2-GLIS2足以在24小时内改变染色质构象,使其对ETS因子亲和性升高,对GATA1亲和性减低。LT-HSC中的单细胞RNAseq表明ETO2-GLIS2以细胞环境和发育阶段依赖性方式重新调整关键转录因子活性。同样,ETO2-GLIS2诱导的髓系表型在功能上需要更高的CEBPA活性。有趣的是,在源自造血干细胞的白血病原始细胞中关闭ETO2-GLIS2表达恢复了其在体内分化成成熟造血细胞的能力。值得注意的是,MLL-AF9在胎儿LT-HSC中的表达也可导致体内具有明显巨核原始细胞特征的致死性白血病,表明融合癌基因被激活的个体发育阶段决定了儿童AML的表型。 

结论 

通过对患者样本和转基因小鼠模型的综合分析,我们发现儿童AML的侵袭性和表型是由几种融合癌基因导致的个体发育的转化易感性决定的,这也为儿童患者中AMKL发生率较高提供了依据。 这些结果还为直接靶向融合基因可治疗白血病并恢复多向分化潜能的观点提供了支持。

评论
2019年06月15日
无果花
河南省肿瘤医院 | 放疗科
学习了
2019年06月15日
摄足
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 肿瘤内科
学习