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【新见•ASCO特刊】叶松青：GeparOLA Ⅱ期临床研究: 奥拉帕利联合紫杉醇对比紫杉醇/卡铂并序贯表阿霉素/环磷酰胺用于HRD阳性，HER2阴性的早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效

2019年06月05日

作者：福建省立医院叶松青

来源：肿瘤资讯

2019年ASCO盛会于5月31日至6月4日在美国芝加哥召开。今年大会主题：Caring for Every Patient, Learning from Every Patient。值此盛会之际，《新见》栏目特邀乳腺癌领域专家学者共同推出六期ASCO-BC特刊，报道与点评乳腺癌领域热点。特刊第四期特邀福建省立医院叶松青教授:就“GeparOLA: A randomized phase II trial”展开精彩回顾与点评。

叶松青

教授

福建省立医院肿瘤外科主任医师
福建省立医院肿瘤外科行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺癌专委会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员
中国肿瘤防治协会联盟福建省乳腺专业委员会常务委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会常务委员
福建医学会外科学分会乳腺外科学组委员

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《新见》是由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组主办的国际会议期刊文献解读与点评专栏。

研究介绍

研究背景

奥拉帕利在伴有同源DNA修复缺陷(HRD评分高+/-g/tBRCA突变)早期乳腺癌的疗效和安全性尚未明确，来自德国的GeparOLA研究评估奥拉帕利在HER2阴性合并HRD阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效及安全性。

研究设计

研究将102例患者随机分配，接受紫杉醇80 mg/m2周疗联合奥拉帕利100 mg bid，治疗12周(PwO组，n=65) 或紫杉醇周疗联合卡铂（AUC2）周疗，治疗12周(PwCb组，n=37)，两组均序贯表阿霉素/环磷酰胺治疗。并依据患者的激素受体状态(HR+ vs HR-)和年龄(<40 vs ≥40岁)进行分层。入组了初治cT2-cT4a-d或cT1c 同时合并cN+ 或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki-67>20%的患者，要求患者携带g/tBRCA突变和/或HRD高评分。主要终点为病理完全缓解率(pCR; ypT0/is ypN0)。

研究结果

研究入组中106例患者接受药物治疗，中位年龄为47.0岁（范围：25.0～71.0）；人群特征：cT1、cT2和cT3的患者分别为36.2%、61.0%和2.9%；cN+患者为31.8%；G3、Ki-67>20%、TNBC以及确认g/tBRCA 1/2突变的患者分别为86.8%、89.6%、72.6%和60.4%。PwO组和PwCb的pCR率分别为55.1% (90%CI为44.5%～65.3%) 和48.6% (90%CI为34.3%～63.2%)。亚组分层分析显示，PwO队列中<40岁患者和HR+患者具有更高的pCR率。

表两组患者依据HR状态及年龄分层后的pCR率

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专家点评

新辅助治疗作为早期乳腺癌系统治疗的重要组成部分，是近些年研究的热点。目前新辅助治疗必须以需求为导向成为共识。新辅助治疗的应用给我们带来一些新的理念和临床上的获益。普遍认为pCR不仅可提示患者的药敏信息，也能够带来很好的预后评估价值，因此大多新辅助治疗的研究主要研究终点设为病理完全缓解率(pCR)，希望通过对比pCR的差异来优化新辅助治疗方案，以期改善患者的生存。

PARPi是近几年乳腺癌研究的热点，其机理是通过合成致死作用，有效抑制同源重组修复缺陷的肿瘤细胞。随着OlympiAD，EMBRACA两项重要临床试验发布，PARPi单药在gBRCA突变，HER2阴性晚期乳腺癌将mPFS从化疗对照组的4.2～5.6月，延长近3个月，同时副作用耐受性良好，2018年FDA批准奥拉帕利、talazoparib两种新药用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。

研究者对PARPi在早期乳腺癌新辅助治疗中进行了进一步探索，2018年ASCO曾报告了talazoparib单药用于gBRCA突变、可手术的乳腺癌患者的新辅助治疗，该Ⅱ期研究结果显示仅talazoparib单药亦可取得高达53%的pCR率。从理论上讲，当PARPi与DNA损伤剂结合应用时，如化疗和放疗的疗效应该得到增强。今年的GeparOLA研究中，与PwCb组相比，虽然Pw+奥拉帕利组在全体意向性人群中并没有获得阳性结果，仅显示出略高的pCR率(55.1% VS 48.6%)，但在亚组分析中，奥拉帕利联合紫杉醇组在年轻患者亚组（＜40岁）较对照组显示出更好的pCR率，达到了76.2%；在HR+亚组中也显示出更高的pCR率，达到了52.6%。在之前的乳腺癌应用PARPi新辅助临床试验，还是在HR+，HER-乳腺癌新辅中均未见到如此高的pCR率。亚组分析的结果仍具有非常重要的启示作用，基于当前研究亚组病例数较少，值得开展进一步研究以证实真正获益的优势人群。我们也期待GeparOLA后续Ⅲ期研究。

既往无论在Ⅱ/Ⅲ期I-SPY 2研究或是BrighTNess Ⅲ期研究，都是在化疗基础上加上铂类和/或PARPi有关新辅助治疗pCR的的研究，GeparOLA和既往研究设计不同的是，PARPi与铂类分別联合蒽环紫杉进行随机对照研究，对于PARPi在新辅助治疗领域是个创新性的预设分组设计。

我们看到GeparOLA研究治疗人群从胚系突变扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者。使得更多的潜在获益人群纳入本研究，在PARPi临床研究目标人群的选择中（从BRCAm到HRD）果敢的迈出了一大步。

目前以奥拉帕利为代表的PARPi以其独特的治疗机制和良好的耐受性，成为一种新的治疗选择，此类药物在乳腺癌中的应用从晚期走向新辅助、辅助领域；从PARPi单药治疗，到与化疗药物联合；从与完全不同机制靶向药物如PI3K通路抑制剂，到与肿瘤免疫治疗联合；由于BRCA突变少、不到10%，是否使用如HSP90抑制剂或CDK1抑制剂, 诱导肿瘤细胞BRCA功能缺失，再使用PARPi？因此，我们已经逐步进入了一个PARPi+的时代。当然我们也期待有更多乳腺癌领域的新药能在中国获批上市，让更多的乳腺癌患者受益。

敬请关注《新见》ASCO-BC特刊

第一期：

复旦大学肿瘤医院余科达教授：NSABP clinical trials in early breast cancer: A 60-year odyssey

第二期：

北京大学肿瘤医院邵彬教授：Biomarker analysis of the APHINITY trial

浙江省肿瘤医院郑亚兵教授：Genomic markers in the PALOMA-3 trial

第三期：

广东省中医院大学城医院陈前军教授：Adjuvant Targeted Therapy: When Is More Better?

中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授：TALA in Breast Cancer

第四期：

福建省立医院叶松青教授: GeparOLA: A randomized phase II trial

吉林大学第一医院宋东教授：Biomarkers in BC: BRCA/HRD/PD-L1