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【2019 ASCO中国之声】TMB精准筛选从特瑞普利单抗治疗中取得OS获益的化疗耐药型胃癌

2019年07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）2019年年会于5月31日—6月4日在美国芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。在本次ASCO年会上，中国研究者再现风采，多项研究结果在大会展示，为全球抗肿瘤研究贡献中国力量。其中，由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗胃癌的研究入选壁报讨论，这一II期研究在系统性治疗失败的胃癌患者中评估了特瑞普利单抗的疗效和安全性，并探索性分析了PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗疗效的相关性，引发了全球研究者的关注。

4021- TMB精准筛选从特瑞普利单抗治疗中取得OS获益的化疗耐药型胃癌

研究背景

中国每年新发胃癌患者人数占全球胃癌新发人群的一半，且一半以上的中国胃癌患者诊断时已为晚期。既往的研究已经证实，欧美、日本、韩国、中国等不同地区胃癌的发病率，以及胃癌患者接受标准治疗后的临床结局存在明显差异，这主要源于不同地区的筛查和早诊的差异、肿瘤特征和免疫突变谱的不同以及临床治疗策略不同。特瑞普利单抗是一种人源化的IgG4型抗PD-1单抗，其单抗重链铰链区域228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸 (S228P)点突变，增加抗体稳定性，已于2018年12月17日在中国获批用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。本研究(NCT02915432)从中国18个研究中心入组系统性治疗失败的胃癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，IV，Q2W治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者自主要求出组。主要研究终点为客观缓解率(ORR)。

研究设计

自2016年12月28日—2017年9月26日，18个中心共计入组58例晚期胃癌患者(表 1)。

表1 患者的基线特征

研究结果

1. 安全性和耐受性

安全性分析的截止日期为2018年10月31日，距离最后1例患者入组13个月。总体人群的中位治疗时长为2.7个月(范围：0.4个月~19.7个月)。45例(77.6%)患者出现任意级别治疗相关的不良事件(TRAEs)(表2)；13例(22.4%)患者出现3级或以上的TRAEs；4例(6.9%)患者因TRAEs导致治疗中止。2例患者出现治疗相关性死亡，1例为血小板减低，1例为间质性肺疾病。11例(18.9%)患者报道了14件免疫相关不良事件(irAE)，包括7例甲减、3例间质性肺炎(1例为Ⅲ级，1例为Ⅴ级)和4例血小板减低(1例为Ⅴ级)。

表2 常见的（>10%）的治疗相关性不良事件

（N=191，截止日期：2018年10月31日）

2. 临床疗效

截至2018年10月31日， 41例患者至少接受过1次治疗后评估，由研究者采用RECIST v1.1标准评价。在ITT人群中(n=58)，7例取得部分缓解，16例取得疾病稳定，ORR为12.1%，疾病控制率（DCR）为39.7% (图1)。中位起效时间为1.8个月，中位DOR为9.4个月。3例患者分别在治疗11个月、12.2个月和17.4个月后仍持续有效。

图1. 靶病灶变化

3. 生物标志物和亚组分析

对肿瘤组织和配对外周血标本可及的患者进行全外显子组测序(n=54)，并计算肿瘤突变负荷(TMB)。将TMB最高的20%患者的TMB值 (TMB ≥12 muts/Mb) 作为cut-off值用于本次分析。结果显示，PD-L1+ (n=8) 和高TMB (n=12) 患者的ORR分别为37.5%和33.3% (图2)。本研究中，PD-L1表达和TMB是两个独立的预测因子，因为8例PD-L1+患者，仅2例患者的TMB高。7例治疗有响应的患者中，6例为PD-L1+或高TMB患者。

总生存（OS）分析显示，高TMB组患者对比低TMB组患者，显示出显著更长的OS，中位OS为14.6个月vs 4.0个月，HR=0.48 (95% CI 0.24~0.96)，P=0.038 (图3)； PD-L1+组患者对比PD-L1-组患者，显示出延长OS的趋势，中位OS为12.1个月 vs 5.3月，P=0.45(图3)。另外，共检测到4例EBV+患者，疗效分别为1例PR、2例SD和1例PD。1例EBV+取得PR的患者，同时为PD-L1阳性，其余3例均为PD-L1阴性。

图2. 根据PD-L1表达状态和TMB分析ORR

图3. 根据PD-L1表达状态和TMB分析PFS和OS

研究结论

特瑞普利单抗用于晚期胃癌挽救治疗显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤疗效。肿瘤组织PD-L1表达阳性或高TMB患者，接受特瑞普利单抗治疗后，疗效可能更优。TMB可能可以作为晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗单药治疗的疗效预测标志物。

参考文献

Tumor mutational burden identifies chemo-refractory gastric cancer with overall survival advantage after receiving toripalimab, a PD-1 antibody. 2019 ASCO, abs 4021.