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【2019ASCO直击】于世英教授点评乳腺癌治疗所致骨丢失的治疗研究：无论是否联合运动，大剂量维生素D的疗效与安全性均优

2019年06月04日

翻译：程熠
点评：于世英教授
审校：CAHPC学术部申鹏

来源：肿瘤资讯

于世英

主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会荣誉主任委员
湖北省医师协会肿瘤医师分会主任委员
《Oncology and Translational Medicine》主编
《全球肿瘤快讯》总编

程熠

主治医师

华中科技大学同济医学院
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会秘书委员
《全球肿瘤快讯》青年编委
《全球肿瘤快讯》社外编辑
《JCO中文版》青年审稿专家
《医师报》菁英记者
研究方向：宫颈癌放化疗，乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤等常见恶性肿瘤的综合治疗，恶性肿瘤姑息与对症支持治疗

大剂量维生素D补充联合运动治疗接受芳香化酶抑制剂的乳腺癌患者抗癌治疗所致骨丢失的II期随机对照临床研究

第一作者：Luke Joseph Peppone，纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心

背景

抗癌治疗所致的骨丢失（cancer treatment-induced bone loss，CTIBL）是芳香化酶抑制剂（AIs）的副作用，可导致骨质疏松性骨折。维生素D（VITD）可防止绝经后骨质流失，但尚不清楚目前VITD的每日推荐摄入量（recommended daily allowance，RDA:600 IU/d）是否足以预防 CTIBL。这一项II期随机对照研究旨在评估大剂量VITD补充（联合或不联合运动）与RDA相比在改善骨密度（bone mineral density ，BMD）上的可行性、安全性和初步疗效。

方法

入组人群为开始使用AIs的非转移性乳腺癌患者，入组时血清VITD为低水平（<32 ng/ml），按1:1:1随机分为3组：①安慰剂；②大剂量VITD补剂（50000 IU/w）； ③大剂量VITD补剂+癌症患者运动项目（Exercise for Cancer Patients ，EXCAP：一项为期24周的个性化的在家步行和阻力带训练计划）。所有受试者均接受RDA剂量的VITD补剂600 IU/d。在基线期、第6周, 第12周, 第18周和第24周评估血清VITD和血清钙水平。在基线期和第24周通过DXA评估髋部BMD。

结果

在116例随机受试者中（平均年龄=60岁；94%为白人；平均基线血清VITD水平=24.6ng/ml），90例受试者提供了完全可评价的数据。3个组的依从性（完成≥80%的指导剂量）均超过95%，组间无差异。ANCOVA显示最终血清VITD水平有统计学差异（大剂量组=63.6ng/ml vs大剂量+EXCAP组=60.3ng/ml vs安慰剂组=32.0ng/ml；P<0.001），在最终血清钙水平上无显著性差异（大剂量组=9.4ng/ml vs大剂量+EXCAP组=9.5ng/ml vs安慰剂组=9.4ng/ml；P=0.78），三组均没有严重的钙中毒。与基线水平相比，安慰剂组出现显著的髋部BMD减少（-1.7%；p<0.01），而在大剂量组和大剂量+EXCAP组，髋部BMD下降很少，分别为（-0.1%；P=0.77）和（-0.2%；P=0.74），结果显示大剂量+EXCAP组与安慰剂组（P=0.04）和大剂量组与安慰剂组（P=0.05）之间存在显著性差异。

结论

这是第一批针对接受AIs治疗的乳腺癌患者使用新的大剂量VITD补剂干预研究之一，无论是否联合运动，大剂量VITD补剂都能显著降低患者髋部的骨密度丢失。此外，大剂量VITD补充是安全可行的。尚需III期随机对照研究来证实这些发现。资金：K07CA168911。临床试验信息：NCT0419730。

专家点评

绝经后乳腺癌患者年龄高，雌激素水平下降，骨质疏松和骨折风险均高于同龄健康女性。如果再使用芳香化酶抑制剂，会进一步降低雌激素水平，使得骨质疏松的情况“雪上加霜”。ATAC研究显示33个月的随访期内使用阿那曲唑骨折风险高于他莫昔芬（5.9% vs 3.7%，P<0.001）。BIG1-98研究显示在26个月的随访期内使用来曲唑的骨折风险高于他莫昔芬（5.7%vs 4.0%，P<0.001）。BMD是评价绝经后乳腺癌患者骨质丢失和骨质疏松的主要方法。低度风险是指BMD低于健康年轻女性平均BMD水平T值≥1.0，中度风险为-2.0<T值<-1.0，高度风险是T值≤-2.0,或骨折风险评价工具预测10年主要骨折风险>20%或髋骨骨折>3%。低度风险或中度风险不伴危险因素的可考虑补充钙剂和VITD，中度风险伴有2个及以上危险因素或高度风险者需加用双膦酸盐。危险因素包括①骨密度Ｔ值＜-１.５；②年龄＞65岁；③BMI＜20kg/m²；④髋骨骨折家族史；⑤>50岁有脆性骨折史；⑥口服糖皮质激素＞6个月；⑦吸烟（目前吸烟和有吸烟史)。

VITD可促进肠黏膜钙吸收, 促使其从肠腔黏膜细胞膜往内部转运, 增加肠黏膜细胞内钙结合蛋白表达, 有利于钙浓度的提升和骨骼矿化, 具有明显的骨重建作用，从而有效地降低骨质疏松的发生。VITD缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，引发或加重骨质疏松程度。美国医学会修订的指南强调VITD的每日需求量一般要满足大多数人的需求，使得血清VITD水平保持在20ng/ml的水平。血清VITD<20ng/ml，诊断为VITD缺乏症，20ng/ml≤血清VITD<30ng/ml，诊断为VITD不足症，VITD≥30ng/ml对于一般人群是足够的，40~60ng/ml是理想范围，VITD的安全上限一般认为是<150ng/ml。我国成年人VITD的RDA是200 IU/d，老年人400~800 IU/d，在治疗骨质疏松时800~1200 IU/d，目前并没有针对绝经后乳腺癌患者预防骨质疏松剂量进行推荐。美国推荐的RDA为600 IU/d。

本研究是第一项对于接受AIs的乳腺癌患者骨质疏松进行大剂量VITD补充的研究。VITD的剂量为50000 IU/w，大大超出目前的RDA。这项研究值得关注的地方首先是它的安全性，大剂量VITD补剂第24周的血清VITD水平为63.6ng/ml，低于安全上限。VITD中毒是通过血钙浓度升高影响机体功能的。3个试验组血清钙水平无显著性差异，进一步证实了大剂量VITD的安全性。这项研究第二个值得关注的地方是对于骨质疏松的预防，大剂量组优于RDA，且与运动无关。这提示我们大剂量组对于预防接受AIs的乳腺癌患者骨质疏松的有效性。

接受AIs的乳腺癌患者预防和治疗骨质疏松的药物治疗除了钙剂和VITD，还有双膦酸盐。当VITD和钙剂与双膦酸盐合用时，推荐VITD剂量为400~800 IU/d。在能够使用双膦酸盐的情况下，大剂量VITD的必要性需要进一步审慎考虑。此外，地诺单抗等一系列预防和治疗骨质疏松的新药联合使用VITD的剂量需要进一步研究。

参考文献

[1]中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理骨安全共识专家组.绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识[J].中华肿瘤杂志,2015,(7):554-558.

[2]马江涛,柴爽,万雷,黄宏兴. 维生素D缺乏对骨和骨外作用研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志,2019:1-10.

摘要原文：11500 Oral Abstract Session

2019年06月09日

天行健

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2019年06月09日

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