对于激素受体阳性的乳腺癌患者来说，辅助内分泌治疗是其标准治疗方案，但仍然有一部分患者需要接受辅助化疗。由于缺乏大型随机对照研究，治疗的最佳时间点，例如是化疗同时给予内分泌治疗还是化疗后序贯内分泌治疗，仍然存在争议。较早期的研究结果显示内分泌治疗药物他莫昔芬会诱导细胞周期G1—S期的阻断，从而抑制化疗的抗肿瘤作用[1]；但也有研究者发现，他莫昔芬与氟尿嘧啶[2]和蒽环类药物[3]在内分泌敏感的肿瘤细胞中存在着协同作用。而随着SOFT＆TEXT研究结果的公布，联合OFS成为绝经前早期HR+乳腺癌患者的标准治疗方案，其与化疗联合的最佳时间点也成为临床专家的重点关注对象。在此，中山大学附属第一医院的林颖教授为我们带来了该中心在2019年ASCO大会上发表的一项系统回顾和Bayesian 网络meta分析的结果。
ER+乳腺癌的辅助治疗，化疗和内分泌序贯治疗对比同时治疗：系统回顾和Bayesian网络meta分析
背景
对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，化疗后进行内分泌治疗是标准的辅助治疗策略。然而还没有直接证据表明序贯化疗与内分泌治疗疗效优于同时进行。
目的
对ER阳性乳腺癌患者，评估序贯和同时使用化疗和内分泌治疗作为辅助治疗的疗效。
方法
ER阳性乳腺癌患者辅助治疗选择化疗和/或内分泌治疗的随机临床试验都包括在内。Bayesian分析法分析无病生存期(DFS)和总生存期(OS)的危险比(HR)。患者按绝经状态进行亚组分析。
共纳入37225例患者、37项临床试验，其中37项临床研究有DFS结果，24项临床研究有OS结果（图1）。
图1. 研究纳入治疗方案网络图
对化疗与内分泌治疗序贯及同步治疗进行了比较，患者有3种治疗的药物选择。DFS比较3种治疗选择没有明显统计学差异：化疗序贯/同步他莫昔芬（HR=1.01，95%CI 0.8497~1.199）；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬(HR=0.9119，95%CI 0.5666~1.49)；化疗序贯/同步OFS+AI（HR=1.032，95%CI 0.6291~1.776）。OS分析中也发现了同样的结果:化疗序贯/同步他莫昔芬（HR=0.9512，95%CI 0.8053~1.125）；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬（HR=1.065，95%CI 0.6344~1.789）；化疗序贯/同步OFS+AI（HR=1.069，95%CI 0.665~1.717）。在此基础上，进一步使用Bayesian算法对疗效无明显统计学差异的不同治疗方式进行相对较优性排名（图2）。
图2. Bayesian算法相对较优性排序
在DFS分析中，序贯化疗的排名高于同时进行：化疗序贯/同步OFS+AI(1 vs 3)；化疗序贯/同步OFS+TAM(6 vs 7)；化疗序贯/同步他莫昔芬(8 vs 8)。OS分析中也发现了同样的趋势:化疗序贯/同步OFS+AI(1 vs 2)；化疗序贯/同步他莫昔芬(4 vs 5)；但化疗序贯/同步OFS+TAM在OS中表现出与DFS相反的趋势(11 vs 6~9)。亚组分析结果显示，化疗序贯/同步OFS+AI和化疗序贯/同步OFS+TAM在绝经前女性亚组与整体人群中具有一致性趋势，同步的排名高于序贯。但是在所有亚组中，化疗序贯TAM排名均高于化疗同步TAM。
结论
ER阳性乳腺癌患者，辅助治疗选择化疗联合内分泌治疗，不管是序贯还是同步，表现出同等的疗效。然而，对于绝经前患者的DFS和OS获益，同步要优于序贯，但化疗联合他莫昔芬在任何人群中均建议序贯。
中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科行政副主任
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员
广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会委员
对于绝经前早期乳腺癌患者，化疗和内分泌治疗是序贯还是同步一直是临床专家争论的焦点。激素受体阴性的绝经前早期乳腺癌患者，多项研究的结果和指南推荐在化疗的同时给予OFS以达到保护卵巢功能的目的。而对于激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者，在TEXT研究中，计划接受化疗的患者接受OFS同步化疗的治疗方案。结果显示，OFS联合AI和OFS联合他莫昔芬的5年无病生存率分别为89.8%和84.6%，8年无病生存率分别为86.8%和82.8%。SOFT研究入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后再接受OFS。结果显示，OFS联合AI和OFS联合他莫昔芬的5年无病生存率分别为84.3%和80.6%，8年无病生存率分别为85.9%和83.2%。8年OS亚组分析的结果显示，化疗同时给予OFS内分泌治疗（TEXT研究）相较于化疗后序贯OFS内分泌治疗（SOFT研究）OS获益更好[4、5]。
PROMISE研究入组的绝经前患者接受化疗同步GnRHa治疗对比化疗，其中80%的患者为激素受体阳性。生存结果显示，两组患者5年无病生存率分别为80.5%和83.7%(HR=1.17，95%CI 0.72~1.92，P=0.52)[6]。一项在绝经前早期乳腺癌患者化疗期间短期运用GnRHa进行OFS的meta分析，GnRHa组与对照组的5年无病生存率差异无统计学意义（85.1%vs87.6%，HR=1.17，95%CI 0.62~2.20），5年总生存率差异也无统计学意义(96.6%vs95.6%，HR=0.79，95%CI 0.24~2.59)[7]。2018年中国专家卵巢功能抑制中国专家共识也认为“GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益”[8]。
我们中心的分析结果也证实了对于绝经前患者，除了化疗联合他莫昔芬建议序贯，含OFS的内分泌治疗同步化疗其DFS和OS优于序贯治疗。
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