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【阿斯利康第二届肺癌高峰论坛】大咖共话EGFR敏感突变非小细胞肺癌的全程管理

2019年05月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年4月20日，“阿斯利康第二届肺癌高峰论坛”在上海隆重召开，本次会议的主题为“创新·科学无疆，精准·生命不止”。国内外肺癌领域的专家大咖齐聚上海，共同回顾了肺癌领域年度研究进展，探讨肺癌精准治疗的挑战与未来。【肿瘤资讯】特邀ESMO前主席、瑞士苏黎世大学癌症中心的Rolf A.Stahel教授、苏州大学附属第一医院的马海涛教授、复旦大学附属中山医院的张新教授和复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授，就EGFR敏感突变非小细胞肺癌的全程管理展开多学科探讨。

Rolf A. Stahel

教授

瑞士苏黎世大学癌症中心主席
前欧洲肿瘤学会（ESMO）主席
Chair，Comprehensvie Cancer Center Zürich

马海涛

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院胸外科主任
胸外科研究室主任、大外科副主任
中国医师协会胸外科分会常务委员
中国医师协会胸外科分会食管癌专业委员会委员
中国医师协会胸外科分会《全国医师定期考核胸外科编辑委员会》委员
江苏省医学会胸外科分会副主任委员
《中国肺癌杂志》编委
《中华胸部外科杂志》（电子版）编委

张新

主任医师、教授、医学博士

复旦大学附属中山医院呼吸科执行主任
肺部肿瘤与呼吸介入科主任
中华医学会呼吸分会介入学组委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
亚太医学生物免疫学会常务理事
上海市抗癌协会呼吸肿瘤介入专委会副主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委员会副主任委员
《上海医药》杂志编委

朱正飞

副主任医师、副教授、肿瘤学博士，硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）青年委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
美国MD Anderson肿瘤中心访问学者

朱正飞教授：今天我们邀请到各位专家，就EGFR敏感突变非小细胞肺癌的治疗进行探讨。首先请张新教授介绍一下，在EGFR-TKI三代共存情况下，EGFR敏感突变Ⅳ期非小细胞肺癌一线治疗的整体治疗策略。

张新教授：对于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的治疗，目前国内批准的靶向药物包括第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和第三代奥希替尼。奥希替尼当前的适应证是继发T790M突变的非小细胞肺癌患者。在三代药物共存的情况下，从国内外指南看，特别是欧美指南，三代药物都可作为EGFR敏感突变晚期非小细胞一线治疗选择。但目前国内奥希替尼批准的并非一线治疗适应证，国内医师通常是先给予第一代、第二代EGFR-TKI治疗，一线治疗耐药后，如果患者出现T790M突变，紧接着就使用奥希替尼。FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗的中位PFS达18.9个月，第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼只有10.2个月，这势必引起一线治疗孰先孰后的争议。

我个人认为，在三代药物均有一线治疗适应证的情况下，根据循证医学依据，第三代TKI奥希替尼作为一线治疗优选更合理。原因如下：首先，第三代TKI奥希替尼对EGFR敏感突变和耐药T790M突变均有效。第二，目前先使用第一代、第二代TKI治疗，疾病进展后再应用第三代TKI奥希替尼治疗，这也是合理的，但是真实世界研究数据显示，一线使用第一代、第二代TKI治疗后，只有25%左右的患者有机会接受第三代TKI治疗。第三，二线采用第三代TKI奥希替尼治疗的中位PFS只有10个月左右，其疗效远不如一线治疗。所以我个人认为，EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者，应尽早应用第三代TKI奥希替尼。尽管目前国内尚未批准奥希替尼一线治疗适应证，但对一些特殊患者包括合并脑转移、原发T790M突变以及经济条件好，追求更好生活质量的患者，都应考虑尽早应用奥希替尼一线治疗。

张新教授：对于合并脑转移的EGFR敏感突变非小细胞肺癌，在接受EGFR-TKI治疗时候，放射治疗该如何应用？请朱正飞教授谈谈这个问题。

朱正飞教授：对于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌，我会更积极地推荐患者一线治疗使用第三代EGFR-TKI奥希替尼。关于脑转移这一特殊亚群，FLAURA研究已经证实，相比第一代EGFR-TKI，脑转移人群接受第三代TKI奥希替尼治疗获益与总人群一致，无进展生存（PFS）的HR分别为0.47和0.46，所以第三代TKI奥希替尼对所有人群均适用。目前，不论是奥希替尼的FLAURA研究，还是第一代TKI的研究，基线脑转移患者的PFS均比无脑转移患者的PFS短。广东省人民医院吴一龙教授团队的研究显示，脑转移灶最先进展可能是PFS缩短的主要原因，因此，如果在全身EGFR-TKI治疗的基础上给予局部治疗，有可能延长脑转移灶进展时间，从而提高总生存时间（OS）。

目前的问题是什么时候进行放疗？我个人的临床实践经验与指南不同，未按照症状选择放疗，而是按照脑转移灶是否适合局部放射治疗从而决定是否进行放疗。对于EGFR敏感突变患者，第三代TKI奥希替尼的脑部病灶反应率接近70%，全脑放疗的反应率也不过如此。如果患者脑部出现非常多转移灶，此时立体定向放射技术无法实施时，我会推迟这部分患者进行脑部放疗，单纯采用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，同时如果加入全脑放疗，又对患者生活质量的影响非常大，我个人觉得这并不合理。但对于可实施立体定向放射治疗的患者，因对脑部损伤或生活质量影响很小，所以我会建议要早加入放疗。我们做过回顾性研究，ALK阳性、适合立体定向放射治疗的非小细胞肺癌患者，按照放疗和未放疗分为两组，未放疗患者绝大多数都进展为广泛性脑转移，而放疗患者发生再发脑转移和再发多发脑转移的概率较低，提示脑转移较少时放疗干预，有较好的局部控制率。

张新教授：请朱教授接着讲一下，非小细胞肺癌脑转移放疗是局部姑息性治疗还是根治性治疗？如果出现脑膜转移，全脑放疗和靶向药物治疗孰优孰劣？

朱正飞教授：放射治疗并不是姑息性治疗，它本身实际是根治性治疗手段，以Ⅰ期鼻咽癌为例，90%的病例单纯放疗就可治愈。对单纯的肺癌脑转移，立体定向放射治疗是根治性治疗。当然放疗也可用做姑息性治疗目的，如骨转移时放疗减轻患者症状等。对合并脑膜转移这种情况，大部分文献认为放疗并不是很好的治疗手段，尤其是EGFR敏感突变患者，因此还是建议以药物治疗为主，因为全脑放疗对脑膜转移的治疗作用，无论有无EGFR敏感突变，疗效都不是很好，这一点国内外都有研究支持。

朱正飞教授：奥希替尼在欧洲已获批一线治疗适应证，ESMO指南中第一代、第二代和第三代EGFR-TKI都是证据级别为1级的一线治疗推荐。下面请问前ESMO主席Stahel教授，您在临床实践中，对EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌如何选择一线治疗？

Rolf A.Stahel教授：我先来解释一下为什么在ESMO指南中，第一代、第二代和第三代EGFR-TKI都是证据级别为1级的一线治疗推荐。因为ESMO指南是需要覆盖更多的国家，目前在部分国家中，仍然只有第一代TKI，所以在这些国家里，与化疗相比，第一代TKI就是最佳选择。在我个人临床实践中，自从FLAURA研究结果公布，奥希替尼获批一线治疗后，它就成为我个人的一线治疗优选推荐，这是因为奥希替尼有更好的无进展生存（PFS）、有更好的脑转移治疗疗效以及更少的治疗相关毒性，所以我会更多地推荐奥希替尼。从另一个角度来说，如果是由患者决定选择哪种药物，作为医师的你需要向其解释：选择第一代TKI也是可以的，但一旦复发，需要重新活检或是至少要行液体活检确认有无T790M突变，只有约50%的机会接受后续最好药物治疗，同时患者也可以直接起始就选择最好的药物进行治疗。我个人认为，大多数患者一定会选择经过证实的、最恰当、最有效的治疗药物。

朱正飞教授：奥希替尼在欧洲已获批一线治疗适应证并有医保覆盖，但在中国目前还没有。所以假设在中国，患者具有可支付能力，您又如何推荐EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择？

Rolf A.Stahel教授：如果患者经济条件许可，我会推荐奥希替尼一线治疗；如果患者经济条件不允许，但在二线治疗时医保能够覆盖，我觉得这也是不错的选择。但在实践中我会首先推荐所有患者一线使用奥希替尼治疗，尤其是有脑转移的患者，因为研究证实奥希替尼有更好的疗效。

朱正飞教授：最后，请马海涛教授从外科角度谈一下，在辅助治疗和新辅助治疗中EGFR-TKI药物的作用。如果选择EGFR-TKI进行新辅助和辅助治疗，这三代药物应如何选择？

马海涛教授：现代肺癌的治疗以综合治疗为主，因为即使是根治性切除以后，还会有复发转移，尤其是局部晚期肿瘤，因此肺癌的治疗一直面临着如何进一步提高疗效的问题，其中新辅助化疗和辅助化疗模式已经探索多年，可以提高5年生存率，但现在已达平台期。随着靶向药物的问世，靶向治疗在辅助和新辅助治疗中的应用也处于探索中，吴一龙教授牵头的CTONG1103研究显示，可切除的EGFR突变阳性非小细胞肺癌术前新辅助靶向治疗，可提高病理缓解率、可切除率，淋巴结降期明显，且不增加手术并发症，结果非常喜人，目前OS结果尚未最后公布。广东省人民医院的钟文昭教授和北京肿瘤医院合作的回顾性分析显示，新辅助靶向治疗可以改善PFS。在辅助治疗方面，国内吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究和天津市肿瘤医院王长利教授牵头的EVAN研究均显示术后辅助靶向EGFR-TKI可提高无病生存期（DFS），并改写了CSCO肺癌指南，辅助靶向治疗尤其适合N2肺癌患者，其获益更大。第三代TKI奥希替尼在欧洲已获批一线治疗适应证，在辅助治疗中是否同样可作为优选药物，目前ADAURA研究仍在进行中，我们也参与了该研究，期待有好的数据问世，更好地指导临床实践。

总结

朱正飞教授：今天我们对EGFR敏感突变患者的一线治疗、新辅助及辅助治疗中如何去选择治疗策略以及治疗药物进行了探讨，各位专家也分享了各自的观点。张教授和Rolf A.Stahel教授均认为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌应考虑一线使用第三代EGFR-TKI。在新辅助和辅助靶向治疗上，第一代药物有了一些临床证据的支持，尤其是在辅助治疗上，对于N2肺癌患者，其获益更大。目前应用第三代奥希替尼进行术后辅助治疗的ADAURA研究已经完成入组，期待第三代药物在辅助治疗中的疗效。