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【大咖访谈】EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗之排兵布阵

2019年05月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年4月20日，“阿斯利康第二届肺癌高峰论坛”在上海隆重召开，本次会议的主题为“创新·科学无疆，精准·生命不止”。国内外肺癌领域的专家大咖齐聚上海，共同回顾了肺癌领域年度研究进展，探讨肺癌精准治疗的挑战与未来。随着FLAURA研究结果的公布，第三代EGFR-TKI奥希替尼已被国内外多个权威指南推荐作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的赵军教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院的项轶教授，共同探讨EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的排兵布阵。

EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗发生的变化

赵军教授：对于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI的疗效远远优于传统化疗。FLAURA研究结果的公布，开创了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗新的里程碑。FLAURA研究公布的无进展生存（PFS）数据显示，接受一线奥希替尼治疗的中位PFS是18.9个月，明显优于接受第一代EGFR-TKI治疗的10.2个月，初步的总生存期（OS）分析数据也是令人鼓舞的，最终的OS数据可能会在今年的会议上公布，在EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗上，奥希替尼可能会远远地超越第一代EGFR-TKI。当前基于FLAURA研究PFS的数据，包括欧洲ESMO的肺癌指南、美国NCCN指南和日本肺癌学会的指南，纷纷把奥希替尼作为一线治疗优先选择进行推荐，对于指导临床实践具有非常大的意义。

FLAURA研究结果解读

项轶教授：FLAURA研究结果发布时引起全世界轰动，目前也是大家关注的焦点。在PFS数据上，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的PFS达到了18.9个月，较第一代EGFR-TKI的10.2个月有着明显的提高。尽管OS数据还未成熟，但在初期结果中已经看到奥希替尼治疗有OS获益的趋势。安全性方面，FLAURA研究结果显示，奥希替尼的副作用较第一代药物要更轻，其安全性有目共睹，临床医生和患者可以放心地使用奥希替尼。

此外，我个人觉得FLAURA研究中另一个值得关注的点，是奥希替尼在脑转移亚组人群中的疗效。在中枢神经系统（CNS）可评估疗效集中，奥希替尼治疗组的颅内病灶客观缓解率高达91%，标准治疗组为68%。奥希替尼降低53%的中枢神经系统疾病进展或死亡风险，体现了非常大的获益。晚期非小细胞肺癌脑转移的发生对患者生存的影响非常大，第一代、第二代EGFR-TKI对脑转移患者的治疗效果远远不能令人满意，奥希替尼的出现，给了这类患者更好的治疗选择，并且有令人满意的疗效。

FLAURA研究探索性终点患者进展后结局的结果及其临床意义

赵军教授：2018年欧洲肺癌大会（ELCC）上，FLAURA研究的探索性终点——进展后结局（PPO）的研究结果公布，研究中将PFS2定义为：从随机化到后续治疗第二次进展或者死亡的时间。其结果显示，两组的中位PFS2，奥希替尼组和标准治疗组分别为未达到和20.0个月，相对于标准治疗组，奥希替尼组的二次进展或者死亡风险降低了42%。从中我们看到奥希替尼组有非常明显的获益，进一步支持和印证了中期分析的OS结果，未来如果OS数据为阳性结果，将为奥希替尼一线治疗在临床实践中提供非常有利的证据。

EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗策略的选择

赵军教授：从FLAURA研究现有的PFS结果和PPO数据，可以预见OS数据很大可能是个阳性的结果。未来OS数据的公布，将为奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择带来更强证据的同时，给临床医生带来更大的信心。另外，奥希替尼穿透血脑屏障的能力非常强，脑转移的患者使用奥希替尼一线治疗将有更大的获益。我个人认为，对于EGFR敏感突变伴脑转移患者或经济条件较好的患者，奥希替尼是一线治疗首选。在临床实践中，如果患者一线治疗使用第一代或第二代药物，在二线接受奥希替尼治疗前，需要进行T790M突变检测，在真实世界中，很多患者没有办法取到活检组织进行检测，而血液检测的阳性率并不高，同时还有很多患者因为T790M阴性错失奥希替尼治疗的机会。将奥希替尼作为一线治疗，可能会让更多患者获益。

项轶教授：目前FLAURA研究只有PFS的结果，OS结果尚未公布，临床医生和患者可能会有疑问，奥希替尼是否需要尽早使用？是否可以放到二线再使用？从理论上讲，一线治疗使用第一代、第二代EGFR-TKI治疗进展后，有将近50%的患者会出现EGFR T790M突变从而在二线治疗中用到奥希替尼。但实际上，真实世界中真正能从第一代或第二代药物转换到第三代药物的患者不足25%，FLAURA研究已经公布的数据显示，经过第一代TKI治疗出现疾病进展后真正能够序贯奥希替尼治疗的患者只有25%左右。如果按照FLAURA研究的模式使用奥希替尼一线治疗，将有更多的患者接受到更好的治疗药物，而如果患者在一线治疗中使用第一代药物，那么在后续治疗中，很多患者会失去接受奥希替尼治疗的机会。

对于奥希替尼一线治疗，未来需要进一步探索研究的内容

赵军教授：奥希替尼治疗耐药的问题是目前临床上的困境，不管是一线还是二线治疗，都面临同样的结局。我个人觉得未来可以尝试与抗血管生成药物进行联合治疗，以期延长奥希替尼一线治疗的PFS，甚至是OS。另一方面，我们需要更加深入地去研究奥希替尼的耐药机制，从而开发一些新的药物，带来新的治疗机会。此外，我们还需要特别关注伴随基因的检测，尤其是在一线治疗过程中。既往在应用第一代EGFR-TKI时，除了EGFR敏感突变外，还有一些伴随的其他基因的突变，这可能会影响第一代药物治疗的PFS，同样的，再使用奥希替尼一线治疗时，这些伴随基因的突变是否同样会影响PFS，我觉得也是非常值得进一步深入挖掘的。期待FLAURA研究后期数据的分析结果，能够给我们带来这方面的一些提示。

项轶教授：目前临床研究发现的奥希替尼一线治疗和二线治疗产生耐药的突变种类大致相同：AURA3研究分析显示，目前奥希替尼二线治疗的主要耐药机制包括MET扩增、EGFR通路突变、旁路激活突变等，FLAURA研究显示奥希替尼一线治疗发生耐药的突变类型与AURA研究相似（最常见的包括MET扩增，EGFR C797S突变等）。然而，这仅仅是两个临床研究，未来我们需要更多真实世界的研究，更多设计合理的临床研究，去探索奥希替尼一线治疗和二线治疗耐药机制的差异。