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【JAMA Oncology】非小细胞肺癌和皮肤组织的共存抗原与免疫治疗毒性相关

2019年05月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂在肺癌和多个瘤种中取得了显著进展，然而免疫治疗过程中会经常会出现自身免疫性毒性，目前相关的机制尚未明确，因此有必要探索免疫检查点抑制剂引发自身免疫毒性的病理生理机制。近期发布在JAMA Oncology杂志的一项研究，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中探索了NSCLC和皮肤组织的共存抗原与免疫治疗毒性发生的关系。

背景

免疫检查点抑制剂的应用显著改善了晚期NSCLC患者的生存。然而，免疫检查点抑制剂治疗常常会引发自身免疫相关毒性，任意级别的免疫介导的相关毒性发生率约为30%，3~5级毒性发生率约为10%。引发这些不良事件的原因尚未完全明确。本研究前瞻性的观察了73例接受PD-1单抗治疗的NSCLC患者，探索引发自身免疫性皮肤毒性的病理生理机制。

方法

2016年7月1日至2018年12月31日，在瑞士4个不同的癌症中心招募这一前瞻性的NSCLC患者队列。采集患者外周血单核细胞、肺癌组织和皮肤样本进行分析，并对患者随访1年。

T细胞刺激试验和T细胞受体分析：在2μg/ml的多肽池中刺激外周血单核细胞，在培养10天后，再次在多肽池中刺激单核细胞，同时采用CD3、CD4、CD8、CD45RA、IFN-γ进行染色。对2例患者CD4+、CD8+和IFN-γ+的T细胞进行分类。提取分类的外周血单核细胞、皮肤组织和肺癌组织DNA，进行T细胞受体β测序。

结果

器官特异性的免疫相关不良事件分析发现，肿瘤-组织的相似性水平与自身免疫毒性的发生具有显著相关性，见图1。皮肤是第二大与NSCLC最为相似的组织器官，仅次于肺，因此发生自身免疫相关毒性反应的比例也非常高。本研究入组的73例NSCLC患者，中位年龄为68岁，男性占60%，其中25例（34.2%）患者出现自身免疫皮肤毒性，且取得疾病完全缓解（CR）或疾病部分缓解（PR）的患者相比于PD或SD的患者，皮肤毒性的发生率也显著更高（68.2% vs 19.6%，P<0.001）。

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图1 肺癌和出现自身免疫毒性的器官表现出组织相似性

此外，对发生自身免疫皮肤毒性的病灶和肺癌进行组织活检分析，发现弥漫浸润的T细胞（图2A、2B）。CT评估发现，出现皮肤毒性的患者，大部分取得了较好的疗效，同时这些患者也取得了显著更长的OS（HR0.29, 95%CI 0.12~0.71；P=0.004）和PFS（HR0.22, 95%CI 0.09~0.49；P=0.001）。治疗后有响应的患者相比于无响应的患者，出现自身免疫皮肤毒性的概率高5倍（OR 5.28, 95%CI 1.78~15.67；P=0.003），这一研究结果与既往很多研究相似，提示自身免疫不良反应与治疗效果相关。

鉴于在受损的皮肤组织中观察到T细胞浸润，研究者对患者的NSCLC组织和皮肤活检组织标本进行配对的T细胞抗原受体（TCR）克隆分析，结果显示，肺癌组织和自身免疫皮肤病灶组织中，TCR测序结果一致。这一结果提示T细胞克隆同时浸润了2个部位，并对2个组织器官中具有相同抗原的细胞起作用。

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图2 自身免疫性皮肤毒性和治疗效果的关系

后续进一步的硅生物信息学分析之中发现NSCLC和皮肤潜在的共有抗原。满足以下特性的抗原可以被选择：①自身免疫相关；②在NSCLC中高表达；③具有皮肤或肺特异性。这一分析发现了9个潜在的T细胞抗原。未来评估这些抗原能否被抗原特异性T细胞识别，研究者对21例观察到皮肤毒性和18例未观察到皮肤毒性患者的外周血单核细胞进行刺激。回归分析发现皮肤毒性发生与高频IFN-γ+响应显著相关，尤其是CD8+ IFN-γ+ T细胞响应（OR1.99，95%CI 1.01~3.90；P=0.046）。此外，研究者还在患者的外周血单核细胞和组织检测到一致的抗原特异性T细胞。其中1例患者的共有T细胞克隆为桥粒胶蛋白3和角蛋白6具有特异性（图3A），而另1例患者共有T细胞克隆对乳腺丝抑蛋白、LL37、角化蛋白14和桥粒胶蛋白3具有特异性（图3B）。

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图3 自身免疫性皮肤组织、肺癌和抗原刺激的外周血单核细胞具有共存的T细胞克隆

结论和讨论

这一研究提示特异性自身免疫T细胞克隆可以识别肺癌和皮肤组织中共存的自身抗原。这些T细胞可能介导了接受PD-1单抗治疗的NSCLC患者的自身免疫性皮肤毒性，同时也使得患者对治疗有响应。如果这一假说可以在后续大样本量的前瞻性队列中得到验证，则提示抗原特异性的T细胞可能可以作为免疫治疗的潜在疗效预测标志物。这将有助于我们筛选免疫治疗的优势人群，同时可以预测患者可能出现的自身免疫性毒性。

参考文献

Berner F, Bomze D, Diem S, et al. Association of checkpoint inhibitor-induced toxic effects with shared cancer and tissue antigens in non-small cell lung cancer[J]. JAMA oncology ,2019.

责任编辑：肿瘤资讯-Elena

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