2018年7月31日，CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib，爱博新）被国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市，联合内分泌药物用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。CDK4/6抑制剂的出现，给激素受体阳性乳腺癌患者更多选择。这里分享一例HR+/HER2-局部晚期乳腺癌辅助治疗后复发转移，一线解救治疗选择哌柏西利联合氟维司群获得获益的病例。定期监测血常规，血液学不良安全事件保持可控，无需干预。
浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会第一届整合肿瘤心脏病学分会委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省免疫学会第六届理事会理事
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省细胞生物学会理事兼医学细胞生物学会专业委员会委员兼秘书
浙江省康复医学会肿瘤专业委员会委员
浙江省转化医学学会精准医学分会委员会委员
浙江省肿瘤医院肿瘤内科
毕业于浙江大学临床医学本硕七年制专业。主要从事乳腺癌内科的临床工作，具有比较丰富的国内和国际多中心新药临床试验经验，擅长乳腺癌术后辅助规范化治疗和晚期乳腺癌的内分泌和靶向治疗以及化疗。2016年10月-2017年03月 在国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE） 挂职担任审评员工作。浙江省康复医学会肿瘤专业委员会青年委员。
基本病史
患者女性，1961年7月17日出生，2014年3月13日(53岁）因“发现左侧乳腺包块1个月”就诊。既往诊断原发性高血压近10年，最高160/100mmHg，目前服用缬沙坦80mg口服，每日1次，血压控制平稳。14余年前因“子宫肌瘤”行子宫切除。乙肝“小三阳 ”。否认其他慢性病、传染病、家族病史。
手术与辅助治疗
患者于2014年3月13日进行超声检查，提示左乳BI-RADS 4类结节，恶性不除外。超声引导下左乳肿块穿刺活检，病理示：（左乳）浸润性导管癌。免疫组化：ER（++，85%）、PR（+++，85%）、HER2（-）、Ki-67(+，约15%)。排除手术禁忌后于2014年3月27日全麻下行“左乳腺癌改良根治术”，术后病理示：左乳高级别浸润性导管癌，最大直径约为3cm，左腋窝淋巴结6/23枚癌转移。免疫组化结果：ER（++，85%）、PR（+++，85%）、HER2（-）、Ki-67(+，约15%)。术后诊断为：①左乳腺癌改良根治术后，pT2N2M0，ⅢA期，Luminal B型（HR阳性/HER2阴性型）；②高血压病；③子宫切除术后。
患者于2014年4月21日至8月11日行术后辅助化疗6周期，方案为TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）。化疗结束后给予辅助放疗。2014年8月12日，同时进行放疗联合托瑞米芬60mg 每日1次内分泌治疗2年，后因肝酶升高改用来曲唑治疗2年，其间定期复查，未见明显复发或转移征象。
术后复发
2018年8月29日，定期复查：①腹部B超示：肝内多发低回声结节，其中较大者位于左肝，大小约28mm×23mm），结合病史考虑转移可能性大。②ECT示：全身多发骨代谢异常增强，首考虑骨转移可能性大。③胸腹部CT（图1）：左侧内乳及纵隔内多发淋巴结肿大，右侧第4后肋转移瘤考虑，心影左旁结节，转移可能。右侧第2后肋成骨性改变，骨岛可能。肝内多发转移瘤（最大直径约2.5cm）。腰2椎体骨质异常，转移瘤可能。④PET/CT示：左侧内乳血管旁、纵隔、左肺门多发淋巴结转移，肝内多发转移，左侧颅底骨、两侧肩胛骨、右侧第4后肋、腰2椎体、右侧髂骨、骶骨及尾骨广泛骨转移，左肺上叶舌段、左肺下叶背段多发实性小结节，FDG代谢增高，考虑转移可能性大。
患者于超声引导下行肝穿刺活检术，病理示：（肝）低分化癌浸润，结合免疫组化，符合乳腺癌转移。免疫组化结果：ER（+++，100%）、PR（+++，100%）、HER2（-）、Ki-67(+，40%)。
诊断：①左乳腺癌改良根治术后，左内乳、纵隔左肺门淋巴结转移，多发肝、肺、骨转移，Ⅳ期（HR阳性HER2阴性型）；②高血压病；③子宫切除术后。
患者停用来曲唑内分泌治疗，辅助内分泌治疗共4年。DFS为4年5个月，来曲唑辅助治疗期间发生复发转移，转移灶ER，PR强阳性，HER2（-）。
一线治疗
结合患者既往病史、再次肿瘤活检结果，于2018年9月28日起一线采用哌柏西利联合氟维司群，同时给予唑来膦酸护骨治疗。
2018年11月30日复查，2个月后胸腹部CT与2018年08月基线对比（图1、图2）：①乳腺癌术后改变，左侧内乳及纵隔内多发淋巴结肿大，较前稍缩小。②左肺结节较前已不明显，建议复查。③右侧第4后肋转移瘤，较前成骨，右侧第2后肋成骨性改变较前相仿。④肝多发转移瘤，较前有缩小，肝内最大转移瘤直径由2.5cm缩小至1.7cm。腰2骨质异常，较前成骨改变，建议复查。综合疗效评价为：部分缓解(partial response，PR)。
2019年2月27日复查，胸腹部CT与既往2018年11月30日对比（图1、图2）：①左乳癌术后改变，左侧内乳及纵隔内多发淋巴结，较前大致相仿。②左肺下叶小片状磨玻璃影，较前明显，建议复查。③右侧第4后肋转移瘤，右侧第2后肋成骨性改变较前相仿。④肝多发转移瘤，较前有缩小，肝内最大转移瘤直径由1.7cm缩小至1.0cm。腰2骨质异常，较前成骨改变，建议复查。综合疗效评价为：PR。
现维持治疗至今，PFS为8个月，至今总生存时间为5年1个月。
图1 患者肝部转移灶（从左至右依次为：治疗基线、治疗后2个月、5个月）
图2 患者肺部转移灶（从左至右依次为：治疗基线、治疗后2个月、5个月）
安全性管理
患者哌柏西利联合氟维司群治疗后定期复查血常规和血生化，治疗期间出现Ⅰ度白细胞减少，白细胞最低为：2.5×109/L。Ⅱ度粒细胞减少，最低为：1.48×109/L。血小板水平平稳。未见其他严重的不良反应，其动态变化趋势如图3、4所示。
图3 白细胞和中性粒细胞变化趋势
图4 血小板变化趋势
大 咖 点 评
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）院长助理、乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
患者为绝经后中老年女性。诊断为乳腺癌根治术后复发，转移灶活检证实为HR阳性HER2阴性，该患者术后辅助化疗后持续内分泌治疗，直至2018年8月发现疾病进展停用来曲唑内分泌治疗，属于正在辅助内分泌治疗过程中疾病进展，属于继发性内分泌耐药。
目前，继发性（获得性）内分泌耐药的定义是：辅助内分泌治疗时间＞2年或停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展。
针对该患者，晚期一线解救治疗方案如何选择呢？
哌柏西利是一种口服的细胞周期素依赖性激酶（cyclin-dependent protein kinases, CDK）4和6抑制剂，用于激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。CDK 4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展，已被证实在许多癌症中均过度表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征[1]。CDK4/6抑制剂能有效地通过此途径阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。其在不同的肿瘤中均有一定的活性，但在乳腺癌中活性相对较高。
是依据PALOMA-2研究选择哌柏西利联合来曲唑还是依据PALOMA-3研究选择哌柏西利联合氟维司群？
PALOMA-2研究[2]入组ER+/HER-2-晚期乳腺癌，允许既往阿那曲唑或来曲唑（新）辅助治疗，且治疗完成后无病间期≥12个月的患者，对比哌柏西利联合来曲唑对比来曲唑单药的疗效和安全性。而PALOMA-3[3、4]是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究，入组内分泌治疗进展的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者，亚组分析显示，对先前激素治疗敏感的患者占比78.7%，而不敏感的患者占比21.3%。包括正在辅助内分泌治疗或停止辅助治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，哌柏西利联合氟维司群较单独使用氟维司群可改善PFS（9.2个月vs 3.8个月），OS延长6.9个月，未达统计学差异，但在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显著延长了10个月，差异有统计学意义。对照PALOMA-3研究，该患者为继发性内分泌耐药患者，根据《CSCO乳腺癌诊疗指南2019》，选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群（1A）符合指南推荐。
既往研究提示，哌柏西利临床应用过程中需要关注血液学不良安全事件。哌柏西利的主要作用是诱导细胞静滞而非骨髓细胞衰老。因此，中性粒细胞减少症可逆，不同于化疗的细胞毒作用，引起的骨髓抑制不可逆。停药后，中性粒细胞前体能够恢复，但对乳腺癌细胞的生长抑制仍持续。该患者通过持续血常规监测，中性粒细胞减少均持续在可接受范围之内，无需G-CSF等干预。
该病例遵循各项指南与规范结合临床实践合理诊疗，在出现继发性内分泌耐药后于晚期一线解救治疗时选择哌柏西利联合氟维司群给患者带来了临床获益。临床实践中通过合理选择，在保证疗效的前提下，延长患者生存，提高生活质量，是临床医生永恒的追求。
[1] Finn RS, Crown J, Lang I, et al. Overall survival results from the randomized phase II study of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) vs letrozole alone for frontline treatment of ER+/HER2– advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18)[J]. J Clin Oncol,2017,35(15 suppl):abstr 1001.
[2] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer [J]. N Engl J Med,2016,375:1925-1936.
[3] Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol,2016, 17:425-439.
[4] Turner N C, Slamon D J, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
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